Studie ivonescimabu u pacientů s leiomyosarkomem

Kritéria zařazení:

• Mužské nebo ženské pohlaví věk ≥ 18 let v době informovaného souhlasu
• Pacienti musí mít histologicky potvrzený neoperovatelný/metastatický LMS
• Být ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/assent pro studii
• Být ochotni dodržovat léčebný protokol
• Dostatečný výkonnostní stav: ECOG 0–2
• Pacienti musí mít alespoň 1, ale ne více než 3 předchozí linie systémové terapie pro jejich LMS. Pacienti, kteří odmítnou standardní první linii systémové terapie, budou způsobilí pro tuto studii. Předchozí adjuvantní terapie se nepočítá, pokud byla dokončena před více než 6 měsíci.
• Pacienti léčení radioterapií musí mít dokončenou radioterapii alespoň 2 týdny před podáním studijního léku.
• Pacienti léčení chemoterapií nebo jakoukoli experimentální terapií nebo jiným protinádorovým činidlem, pokud jsou způsobilí, musí mít léčbu dokončenu alespoň 3 týdny nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je delší, ale ne méně než 3 týdny) před podáním studijního léku. Všechny nežádoucí účinky musí být ≤ NCI CTCAE v5 stupeň 1, kromě alopecie a stabilní neuropatie, které se musí upravit na stupeň ≤ 2 nebo na výchozí hodnotu. Pacienti léčení estrogen modulujícími terapiemi (inhibitory aromatázy, tamoxifen, agonisté GnRH atd.) musí být léčeni alespoň 2 týdny před podáním studijního léku.
• Účastníci musí mít dostatek archivované nádorové tkáně (nejnovější získaný vzorek, kde je tkáň k dispozici) pro výzkumné účely. Pokud archivovaná nádorová tkáně nestačí, bude předléčební výzkumná biopsie volitelná, ale silně doporučená, pokud je bezpečná a proveditelná podle názoru vyšetřovatele. Pokud biopsie není proveditelná a není k dispozici dostatek archivované tkáně, je nutná diskuse s hlavním vyšetřovatelem.
• Přítomnost měřitelného onemocnění dle RECIST v1.1. Cílové léze nesmí být vybrány z dříve ozářeného pole, pokud nedocházelo k radiograficky a/nebo patologicky dokumentovanému nádorovému progresi v této lézi před zařazením.

• Dostatečná funkce orgánů:

  a. Hematologie (bez krevních transfuzí nebo terapie růstovými faktory použité do 7 dnů od screeningového CBC): i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l

ii. Počet trombocytů ≥ 100 × 10^9/l

iii. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl

b. Ledviny:

i. Klírens kreatininu* (CrCL) ≥ 50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo odhadovaná glomerulární filtrační rychlost (eGFR) ≥ 30 ml/min pomocí rovnice Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (úprava podle BSA není pro eGFR vyžadována). CrCL nebo eGFR lze určit pomocí kalkulačky z webových stránek National Kidney Foundation (www.kidney.org).

ii. Bílkovina v moči < 2+ nebo 24hodinová kvantifikace bílkoviny v moči < 1,0 g

c. Játra:

i. Sérový celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN); u pacientů s jaterními metastázami nebo potvrzeným/podezřelým Gilbertovým syndromem TBIL ≤ 3 × ULN

ii. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN; u pacientů s jaterními metastázami AST a ALT ≤ 5 × ULN

• Koagulace: protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN a parciální protrombinový čas (PTT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (pokud abnormality nesouvisí s koagulopatií). Toto platí pouze pro pacienty, kteří nejsou na terapeutické antikoagulaci. Pacienti přijímající terapeutickou antikoagulaci by měli být na stabilní dávce.
• Ženské pacientky v reprodukčním věku musí mít před randomizací nebo podle regionálních pokynů uvedených v informovaném souhlasu negativní výsledky sérového těhotenského testu a negativní močový těhotenský test v den první dávky před podáním.
• Ženská pacientka v reprodukčním věku, která má pohlavní styk s nesterilizovaným mužským partnerem, musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce od začátku screeningu do 90 dnů po poslední dávce ivonescimabu.
• Nesterilizovaní mužští pacienti, kteří mají pohlavní styk s ženskou partnerkou v reprodukčním věku nebo s těhotnou či kojící partnerkou, musí souhlasit s použitím bariérové antikoncepce (mužský kondom) po dobu léčby až do 90 dnů po poslední dávce ivonescimabu. Mužští pacienti s ženskými partnerkami v reprodukčním věku musí mít partnerku souhlasící s použitím alespoň 1 formy vysoce účinné antikoncepce po dobu léčby až do 90 dnů po poslední dávce ivonescimabu.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí terapie inhibitorem anti-PD1/PD-L1 a/nebo inhibitorem VEGF (včetně multityrosinkinázových inhibitorů s inhibicí VEGF, jako je pazopanib/cabozantinib/sunitinib).
• Anamnéza nebo důkazy symptomatického autoimunitního onemocnění (např. pneumonitida, glomerulonefritida, vaskulitida nebo jiné) nebo anamnéza aktivního autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu (tj. použití kortikosteroidů, imunosupresivních léků nebo biologických látek používaných k léčbě autoimunitních onemocnění) v posledních 2 letech před zařazením. Substituční terapie (např. tyroxin pro hypotyreózu, inzulín pro diabetes nebo fyziologická substituční kortikosteroidní terapie pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) není považována za formu systémové léčby autoimunitního onemocnění.
• Důkaz klinicky významné imunosuprese, jako například: o Primární imunodeficienční stav jako těžká kombinovaná imunodeficience o Souběžná oportunní infekce o Příjem systémové imunosupresivní terapie (> 2 týdny) včetně perorálních dávek steroidů > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu do 7 dnů před zařazením. Nicméně v případě neimunitně zprostředkovaných indikací pro použití steroidů může být chronické/aktivní použití nízkých dávek steroidů povoleno na uvážení hlavního vyšetřovatele. Dávka steroidu povolená v tomto případě je také na uvážení hlavního vyšetřovatele. (Použití inhalačních nebo topických steroidů je povoleno.)
• Hlavní chirurgické výkony nebo vážná trauma do 4 týdnů před randomizací nebo plány na hlavní chirurgické výkony do 4 týdnů po první dávce (podle rozhodnutí vyšetřovatele). Drobné lokální výkony (kromě centrální žilní katetrizace a implantace portu) do 3 dnů před randomizací.

• Anamnéza krvácivých tendencí nebo koagulopatie a/nebo klinicky významných příznaků krvácení nebo rizika do 4 týdnů před randomizací, včetně, ale ne omezeno na:

  1. Hemoptýza (definována jako vykašlávání ≥ 0,5 čajové lžičky čerstvé krve nebo malých krevních sraženin) Poznámka: přechodná hemoptýza spojená s diagnostickou bronchoskopií je povolena.
  2. Krvácení z nosu/epistaxe (krvavý výtok z nosu je povolen)
  3. Aktuální použití profylaktických nebo plných dávek antikoagulancií nebo antiagregancií pro terapeutické účely, které nejsou stabilní před randomizací, není povoleno. Použití plných dávek antikoagulancií je povoleno, pokud je mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutických mezích podle lékařského standardu zařazující instituce.

Špatně kontrolovaná hypertenze s opakovaným systolickým krevním tlakem ≥ 150 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem ≥ 100 mmHg po perorální antihypertenzní terapii

• Aktivní autoimunitní nebo plicní onemocnění vyžadující systémovou terapii (např. s chorobu modifikujícími léky, prednison >10 mg denně nebo ekvivalent, imunosupresivní terapie) do 2 let před randomizací, nicméně následující bude povoleno:

  1. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční kortikosteroidní terapie pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) je povolena.
  2. Intermittentní použití bronchodilatancií, inhalačních kortikosteroidů nebo lokálních kortikosteroidních injekcí je povoleno

• Anamnéza závažných onemocnění před randomizací, konkrétně:

  1. Nestabilní angina, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání (klasifikace New York Heart Association [NYHA] ≥ stupeň 2) nebo nestabilní vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty s rizikem ruptury, Moyamoya choroba), které vyžadovalo hospitalizaci do 12 měsíců před randomizací, nebo jiné srdeční postižení, které může ovlivnit bezpečnostní hodnocení studijního léku (např. špatně kontrolované arytmie, ischemie myokardu)
  2. Anamnéza jícnových žaludečních varixů, těžkých vředů, ran, které se nehojí, břišní píštěle, intraabdominálních abscesů nebo akutního gastrointestinálního krvácení do 6 měsíců před randomizací
  3. Anamnéza jakékoli arteriální tromboembolické příhody stupně, venózní tromboembolické příhody stupně 3 a výše, jak je specifikováno v National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, tranzitorní ischemické ataky, cévní mozkové příhody, hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie do 12 měsíců před randomizací
  4. Akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci do 4 týdnů před randomizací
  5. Anamnéza perforace gastrointestinálního traktu a/nebo píštěle, anamnéza gastrointestinální obstrukce (včetně neúplné střevní obstrukce vyžadující parenterální výživu), rozsáhlé resekce střeva (parciální kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva) do 6 měsíců před randomizací

• Zobrazování během screeningového období ukazuje, že pacient má:

  1. Radiologicky dokumentovaný důkaz invaze do hlavních krevních cév (centrální plicní tepna, centrální plicní žíly, aorta, brachiocefalický kmen, společná krkavice, podklíčková tepna, horní dutá žíla) nebo nádoru invadujícího orgány (srdce, průdušnice, jícen, centrální průdušky [ne segmentální průdušky]) nebo pokud existuje riziko ezofagotracheální nebo ezofagopleurální píštěle podle názoru vyšetřovatele.
  2. Radiografický důkaz obklíčení hlavní krevní cévy se zúžením cévy nebo intratumorální plicní kavitace nebo nekrózy, které vyšetřovatel určí, že budou představovat významně zvýšené riziko krvácení.
• Symptomatické CNS metastázy, CNS metastázy s hemoragickými rysy, CNS metastázy ≥ 1,5 cm, CNS ozařování do 7 dnů před randomizací, potenciální potřeba CNS ozařování v prvním cyklu nebo leptomeningeální onemocnění.

Poznámka: Pacienti musí přestat s kortikosteroidy nebo být na fyziologické substituční kortikosteroidní terapii (prednison ≤ 10 mg denně nebo ekvivalent)

• Živá vakcína nebo živá oslabená vakcína do 4 týdnů před plánovanou randomizací nebo pokud je naplánováno podání živé vakcíny nebo živé oslabené vakcíny během studie. Inaktivované vakcíny jsou povoleny.
• Těžká infekce do 4 týdnů před randomizací, včetně, ale ne omezeno na komorbidity vyžadující hospitalizaci, sepse nebo těžké pneumonie; aktivní infekce (podle rozhodnutí vyšetřovatele) vyžadující systémovou antiinfekční terapii do 2 týdnů před randomizací (kromě antivirové terapie pro hepatitidu B nebo C)
• Předexistující periferní neuropatie, která je ≥ stupeň 2 podle CTCAE verze 5
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites, který je klinicky symptomatický Poznámka: Pacienti léčení s trvalými katétry (např. PleurX) jsou povoleni.
• Anamnéza neinfekční pneumonie vyžadující systémové kortikosteroidy nebo současné intersticiální plicní onemocnění
• Aktivní nebo předchozí anamnéza zánětlivého střevního onemocnění (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem)
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV), jehož virová zátěž není kontrolována.
• Aktuální použití systémových kortikosteroidů (>10 mg denně prednisonu nebo ekvivalentu)
• Známá anamnéza alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk
• Pacienti s aktivní hepatitidou B musí mít stabilní nebo klesající hladiny DNA hepatitidy B pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) na vhodné antivirové terapii s přijatelnou tolerancí jeden měsíc před randomizací. Všichni pacienti s aktivní hepatitidou C (protilátka proti viru hepatitidy C [HCV] pozitivní s hladinami HCV RNA nad dolní mezí detekce) jsou vyloučeni.
• Známá alergie na jakoukoli složku jakéhokoli studijního léku; známá anamnéza těžké přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu (lékařského [včetně nežádoucích účinků z předchozí protinádorové terapie, poruch sekundárních k nádoru], chirurgického nebo psychiatrického [včetně zneužívání návykových látek]) nebo laboratorní abnormality, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu studie, vést k vyššímu lékařskému riziku a/nebo nejsou v nejlepším zájmu pacienta se účastnit podle názoru léčebného vyšetřovatele.
• Pacientka kojí nebo plánuje kojit během studie.