Исследование ивонисимаба у пациентов с лейомиосаркомой

Критерии включения:

• Мужчины или женщины в возрасте ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия
• У пациентов должен быть гистологически подтвержденный неоперабельный/метастатический LMS
• Должны быть готовы и способны предоставить письменное информированное согласие/согласие на участие в исследовании
• Должны быть готовы соблюдать протокол лечения
• Адекватный статус по шкале ECOG: 0-2
• Пациенты должны получить не менее 1, но не более 3 предыдущих линий системной терапии по поводу LMS. Пациенты, отказавшиеся от стандартной терапии первой линии, имеют право на участие в этом исследовании. Предыдущая адъювантная терапия не учитывается при условии, что она была завершена более чем за 6 месяцев до включения.
• Пациенты, получавшие лучевую терапию, должны завершить ее не менее чем за 2 недели до введения исследуемого препарата.
• Пациенты, получавшие химиотерапию или любые исследуемые терапии или другие противоопухолевые средства, если это применимо, должны завершить лечение не менее чем за 3 недели или не менее чем за 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше, но не менее 3 недель) до введения исследуемого препарата. Все нежелательные явления должны быть ≤ 1 степени по NCI CTCAE v5, за исключением алопеции и стабильной невропатии, которые должны разрешиться до степени ≤ 2 или исходного уровня. Пациенты, получавшие терапию, модулирующую эстроген (ингибиторы ароматазы, тамоксифен, агонисты GnRH и др.), должны завершить лечение не менее чем за 2 недели до введения исследуемого препарата.
• Участники должны иметь достаточное количество архивной опухолевой ткани (наиболее свежий образец, если ткань доступна) для исследовательских целей. Если архивной опухолевой ткани недостаточно, предлечебная исследовательская биопсия будет необязательной, но настоятельно рекомендуется, если, по мнению исследователя, это безопасно и выполнимо. Если биопсия невыполнима и нет достаточного количества архивной ткани, требуется обсуждение с главным исследователем.
• Наличие измеримого заболевания по критериям RECIST v1.1. Целевые очаги не должны выбираться из ранее облученной области, если до включения в исследование не было документально подтвержденного рентгенологически и/или патологически прогрессирования опухоли в этом очаге.

• Адекватная функция органов:

  a. Гематология (без переливаний крови или терапии факторами роста в течение 7 дней до скринингового ОАК): i. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10^9/л

ii. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/л

iii. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл

b. Почки:

i. Клиренс креатинина* (CrCL) ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥30 мл/мин по уравнению CKD-EPI (коррекция по площади поверхности тела не требуется для СКФ). CrCL или СКФ можно определить с помощью калькулятора на сайте Национального фонда почек (www.kidney.org).

ii. Белок в моче < 2+ или суточная экскреция белка с мочой < 1,0 г

c. Печень:

i. Общий билирубин сыворотки (ОБ) ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН); для пациентов с метастазами в печень или подтвержденным/подозреваемым синдромом Жильбера ОБ ≤3 × ВГН

ii. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН; для пациентов с метастазами в печень АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН

• Коагуляция: протромбиновое время (ПВ) или международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН, и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН (если отклонения не связаны с коагулопатией). Это относится только к пациентам, не получающим терапевтическую антикоагулянтную терапию. Пациенты, получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию, должны получать стабильную дозу.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательные результаты теста на беременность в сыворотке крови до рандомизации или в соответствии с региональными рекомендациями, указанными в информированном согласии, и отрицательный тест на беременность в моче в день первой дозы до введения препарата.
• Женщины детородного возраста, имеющие половые контакты с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции с начала скрининга до 90 дней после последней дозы ивонисцимаба.
• Нестерилизованные мужчины, имеющие половые контакты с женщиной детородного возраста, беременной или кормящей партнершей, должны согласиться использовать барьерную контрацепцию (мужской презерватив) на протяжении всего периода лечения до 90 дней после последней дозы ивонисцимаба. Мужчины с партнершами детородного возраста должны обеспечить, чтобы партнерша согласилась использовать как минимум 1 высокоэффективный метод контрацепции на протяжении всего периода лечения до 90 дней после последней дозы ивонисцимаба.

Критерии исключения:

• Предыдущая терапия ингибитором PD1/PDL1 и/или ингибитором VEGF (включая мультитирозинкиназные ингибиторы с ингибированием VEGF, такие как пазопаниб/кабозантиниб/сунитиниб).
• Анамнез или признаки симптоматического аутоиммунного заболевания (например, пневмонит, гломерулонефрит, васкулит или другие) или анамнез активного аутоиммунного заболевания, потребовавшего системного лечения (т.е. применения кортикостероидов, иммуносупрессивных препаратов или биологических агентов для лечения аутоиммунных заболеваний) в течение 2 лет до включения. Заместительная терапия (например, тироксин при гипотиреозе, инсулин при диабете или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения аутоиммунного заболевания.
• Признаки клинически значимой иммуносупрессии, такие как: o Первичные иммунодефицитные состояния, такие как тяжелый комбинированный иммунодефицит o Сопутствующие оппортунистические инфекции o Получение системной иммуносупрессивной терапии (> 2 недель), включая пероральные дозы стероидов > 10 мг/день преднизона или эквивалента в течение 7 дней до включения. Однако при непротивопоказанных показаниях к применению стероидов, не связанных с иммунной системой, хроническое/активное применение низких доз стероидов может быть разрешено по усмотрению главного исследователя. Доза стероидов, разрешенная в этом случае, также остается на усмотрение главного исследователя. (Разрешено применение ингаляционных или местных стероидов.)
• Крупные хирургические вмешательства или серьезные травмы в течение 4 недель до рандомизации или планы на крупные хирургические вмешательства в течение 4 недель после первой дозы (по определению исследователя). Незначительные местные процедуры (за исключением катетеризации центральных вен и имплантации порта) в течение 3 дней до рандомизации.

• Анамнез склонности к кровотечениям или коагулопатии и/или клинически значимые симптомы кровотечения или риск в течение 4 недель до рандомизации, включая, но не ограничиваясь:

  1. Кровохарканье (определяется как откашливание ≥ 0,5 чайной ложки свежей крови или мелких сгустков крови) Примечание: допустимо транзиторное кровохарканье, связанное с диагностической бронхоскопией.
  2. Носовое кровотечение/эпистаксис (допустимы кровянистые выделения из носа)
  3. Текущее применение профилактических или полных доз антикоагулянтов или антиагрегантов в терапевтических целях, не стабильных до рандомизации, не допускается. Применение полных доз антикоагулянтов разрешено при условии, что международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) находится в терапевтических пределах согласно медицинским стандартам учреждения, проводящего набор.

Плохо контролируемая артериальная гипертензия с повторяющимся систолическим артериальным давлением ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическим артериальным давлением ≥ 100 мм рт. ст. на фоне пероральной антигипертензивной терапии

• Активное аутоиммунное или легочное заболевание, требующее системной терапии (например, болезнь-модифицирующими препаратами, преднизон >10 мг ежедневно или эквивалент, иммуносупрессивная терапия) в течение 2 лет до рандомизации, однако допускается следующее:

  1. Разрешена заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности).
  2. Разрешен периодический прием бронходилататоров, ингаляционных кортикостероидов или местных инъекций кортикостероидов.

• Анамнез серьезных заболеваний до рандомизации, в частности:

  1. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] ≥ 2 степени) или нестабильное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты с риском разрыва, болезнь Мойамойа), потребовавшее госпитализации в течение 12 месяцев до рандомизации, или другие нарушения сердечной деятельности, которые могут повлиять на оценку безопасности исследуемого препарата (например, плохо контролируемые аритмии, ишемия миокарда).
  2. Анамнез варикозного расширения вен пищевода и желудка, тяжелых язв, незаживающих ран, абдоминальных свищей, внутрибрюшных абсцессов или острого желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до рандомизации.
  3. Анамнез артериальных тромбоэмболических событий любой степени, венозных тромбоэмболических событий 3 степени и выше, как указано в Общей терминологии критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE) 5.0, транзиторных ишемических атак, цереброваскулярных нарушений, гипертонических кризов или гипертонической энцефалопатии в течение 12 месяцев до рандомизации.
  4. Обострение хронической обструктивной болезни легких в течение 4 недель до рандомизации.
  5. Анамнез перфорации желудочно-кишечного тракта и/или свищей, анамнез кишечной непроходимости (включая неполную кишечную непроходимость, требующую парентерального питания), обширной резекции кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки) в течение 6 месяцев до рандомизации.

• Визуализация в период скрининга показывает, что у пациента:

  1. Рентгенологически документированное свидетельство инвазии крупных кровеносных сосудов (центральная легочная артерия, центральные легочные вены, аорта, плечеголовной ствол, общая сонная артерия, подключичная артерия, верхняя полая вена) или прорастания опухоли в органы (сердце, трахея, пищевод, центральные бронхи [не включая сегментарные бронхи]) или, по мнению исследователя, существует риск пищеводно-трахеального или пищеводно-плеврального свища.
  2. Рентгенологические признаки сдавления крупных кровеносных сосудов с сужением просвета сосуда или внутриопухолевой полости в легком или некроза, которые, по мнению исследователя, представляют значительно повышенный риск кровотечения.
• Симптомные метастазы в ЦНС, метастазы в ЦНС с геморрагическими признаками, метастазы в ЦНС ≥ 1,5 см, облучение ЦНС в течение 7 дней до рандомизации, потенциальная необходимость облучения ЦНС в течение первого цикла или лептоменингеальная болезнь.

Примечание: Пациенты должны прекратить прием кортикостероидов или находиться на физиологической заместительной терапии кортикостероидами (преднизон ≤ 10 мг ежедневно или эквивалент).

• Живые вакцины или живые аттенуированные вакцины в течение 4 недель до планируемой рандомизации или если запланировано получение живой вакцины или живой аттенуированной вакцины в период исследования. Инактивированные вакцины разрешены.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до рандомизации, включая, но не ограничиваясь сопутствующими заболеваниями, требующими госпитализации, сепсисом или тяжелой пневмонией; активная инфекция (по определению исследователя), требующая системной противомикробной терапии в течение 2 недель до рандомизации (за исключением противовирусной терапии гепатита B или C).
• Имеющаяся периферическая невропатия ≥ 2 степени по CTCAE версии 5.
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, клинически симптоматические. Примечание: Допускаются пациенты, которым установлены постоянные катетеры (например, PleurX).
• Анамнез неинфекционной пневмонии, потребовавшей системных кортикостероидов, или текущее интерстициальное заболевание легких.
• Активное или перенесенное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея).
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с неконтролируемой вирусной нагрузкой.
• Текущее применение системных кортикостероидов (>10 мг преднизона ежедневно или эквивалент).
• Известный анамнез аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
• Пациенты с активным гепатитом B должны иметь стабильный или снижающийся уровень ДНК гепатита B по полимеразной цепной реакции (ПЦР) на фоне соответствующей противовирусной терапии с приемлемой переносимостью в течение одного месяца до рандомизации. Все пациенты с активным гепатитом C (положительные антитела к вирусу гепатита C [HCV] с уровнем РНК HCV выше нижнего предела обнаружения) исключаются.
• Известная аллергия на любой компонент исследуемого препарата; известный анамнез тяжелой гиперчувствительности к другим моноклональным антителам.
• Анамнез или текущие признаки любого состояния (медицинского [включая нежелательные явления от предыдущей противоопухолевой терапии, расстройства, вторичные по отношению к опухоли], хирургического или психиатрического [включая злоупотребление психоактивными веществами]) или лабораторной аномалии, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента на протяжении всего исследования, могут привести к повышенному медицинскому риску и/или не в интересах пациента участвовать, по мнению лечащего исследователя.
• Пациентка кормит грудью или планирует кормить грудью во время исследования.