Eine Studie zu Ivonescimab bei Personen mit Leiomyosarkom

Einschlusskriterien:

• Männliches oder weibliches Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligungserklärung
• Patienten müssen histologisch bestätigten nicht resektablen/metastasierten LMS haben
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung für die Studie abzugeben
• Bereit sein, das Behandlungsprotokoll einzuhalten
• Ausreichender Allgemeinzustand: ECOG 0 - 2
• Patienten müssen mindestens 1, aber nicht mehr als 3 vorherige systemische Therapielinien für ihren LMS erhalten haben. Patienten, die die Standardtherapie der ersten Linie ablehnen, sind für diese Studie berechtigt. Vorherige adjuvante Therapie wird nicht gezählt, sofern sie vor mehr als 6 Monaten abgeschlossen wurde.
• Patienten, die mit Strahlentherapie behandelt wurden, müssen die Strahlentherapie mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen haben.
• Patienten, die mit Chemotherapie oder anderen experimentellen Therapien oder anderen Antikrebsmitteln behandelt wurden, müssen diese mindestens 3 Wochen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist, aber nicht weniger als 3 Wochen) vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen haben. Alle unerwünschten Ereignisse müssen ≤ NCI CTCAE v5 Grad 1 sein, außer Alopezie und stabile Neuropathie, die auf Grad ≤ 2 oder Ausgangswert zurückgegangen sein müssen. Patienten, die mit östrogenmodulierenden Therapien (Aromatasehemmer, Tamoxifen, GnRH-Agonisten etc.) behandelt wurden, müssen diese mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erhalten haben.
• Teilnehmer müssen ausreichend archiviertes Tumorgewebe (zuletzt entnommene Probe, falls verfügbar) für Forschungszwecke zur Verfügung haben. Falls archiviertes Tumorgewebe nicht ausreicht, ist eine Biopsie vor der Behandlung optional, aber nach Einschätzung des Prüfers dringend empfohlen, wenn sicher und machbar. Falls eine Biopsie nicht möglich ist und kein ausreichendes archiviertes Gewebe verfügbar ist, ist eine Rücksprache mit dem Hauptprüfer erforderlich.
• Vorhandensein messbarer Erkrankung gemäß RECIST v1.1. Zielläsionen dürfen nicht aus einem zuvor bestrahlten Bereich ausgewählt werden, es sei denn, es gab vor der Einschreibung eine radiologisch und/oder pathologisch dokumentierte Tumorprogression in dieser Läsion.

• Ausreichende Organfunktion:

  a. Hämatologie (keine Bluttransfusionen oder Wachstumsfaktortherapie innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening-CBC): i. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L

ii. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/L

iii. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL

b. Nieren:

i. Kreatinin-Clearance* (CrCL) ≥ 50 mL/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel oder geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) ≥30 mL/min unter Verwendung der CKD-EPI-Gleichung (Anpassung durch BSA ist für eGFR nicht erforderlich) CrCL oder eGFR kann mit dem Rechner der National Kidney Foundation (www.kidney.org) bestimmt werden.

ii. Urinprotein < 2+ oder 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung < 1,0 g

c. Leber:

i. Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN); Für Patienten mit Lebermetastasen oder bestätigtem/verdächtigtem Gilbert-Syndrom TBIL ≤3 × ULN

ii. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Für Patienten mit Lebermetastasen AST und ALT ≤ 5 × ULN

• Gerinnung: Prothrombinzeit (PT) oder International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (sofern Abweichungen nicht auf Gerinnungsstörungen zurückzuführen sind). Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten. Patienten unter therapeutischer Antikoagulation sollten eine stabile Dosis einnehmen.
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen vor der Randomisierung oder gemäß regionsspezifischer Anleitung in der Einwilligungserklärung negative Serum-Schwangerschaftstestergebnisse und am Tag der ersten Dosis vor der Verabreichung einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die Geschlechtsverkehr mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner haben, müssen von Beginn des Screenings bis 90 Tage nach der letzten Dosis Ivonescimab eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Nicht sterilisierte männliche Patienten, die Geschlechtsverkehr mit einer weiblichen Partnerin im gebärfähigen Alter oder einer schwangeren oder stillenden Partnerin haben, müssen während der Behandlungsdauer bis 90 Tage nach der letzten Dosis Ivonescimab Barrierenverhütung (Kondom) anwenden. Männliche Patienten mit weiblichen Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen sicherstellen, dass die Partnerin während der Behandlungsdauer bis 90 Tage nach der letzten Dosis Ivonescimab mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anwendet.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit einem Anti-PD1/PDL1-Inhibitor und/oder VEGF-Inhibitor (einschließlich Multi-Tyrosinkinase-Inhibitoren mit VEGF-Hemmung wie Pazopanib/Cabozantinib/Sunitinib).
• Anamnese oder Hinweise auf symptomatische Autoimmunerkrankung (z.B. Pneumonitis, Glomerulonephritis, Vaskulitis oder andere) oder Anamnese aktiver Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren vor der Einschreibung eine systemische Behandlung (z.B. Kortikosteroide, Immunsuppressiva oder biologische Mittel zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen) erforderte. Ersatztherapie (z.B. Thyroxin bei Hypothyreose, Insulin bei Diabetes oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung für Autoimmunerkrankungen.
• Hinweise auf klinisch signifikante Immunsuppression wie: o Primärer Immundefekt wie schwerer kombinierter Immundefekt o Gleichzeitige opportunistische Infektion o Systemische immunsuppressive Therapie (> 2 Wochen) einschließlich oraler Steroiddosen > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung. Bei nicht immunvermittelten Indikationen für Steroidgebrauch kann chronischer/aktiver niedrigdosierter Steroidgebrauch nach Ermessen des Hauptprüfers erlaubt sein. Die in diesem Fall erlaubte Steroiddosis liegt ebenfalls im Ermessen des Hauptprüfers. (Inhalative oder topische Steroide sind erlaubt.)
• Größere chirurgische Eingriffe oder schwere Traumata innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder geplante größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis (nach Ermessen des Prüfers). Kleinere lokale Eingriffe (außer zentrale Venenkatheterisierung und Port-Implantation) innerhalb von 3 Tagen vor der Randomisierung.

• Anamnese von Blutungsneigung oder Gerinnungsstörung und/oder klinisch signifikanten Blutungssymptomen oder -risiko innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Hämoptyse (definiert als Aushusten von ≥ 0,5 Teelöffel frischem Blut oder kleinen Blutgerinnseln) Hinweis: Vorübergehende Hämoptyse im Zusammenhang mit diagnostischer Bronchoskopie ist erlaubt.
  2. Nasenbluten/Epistaxis (blutiger Nasenausfluss ist erlaubt)
  3. Derzeitige prophylaktische oder volldosierte Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer zu therapeutischen Zwecken, die vor der Randomisierung nicht stabil sind, sind nicht erlaubt. Die Verwendung volldosierter Antikoagulantien ist erlaubt, solange INR oder aPTT innerhalb therapeutischer Grenzen gemäß medizinischem Standard der einschreibenden Einrichtung liegen.

Schlecht kontrollierte Hypertonie mit wiederholt systolischem Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischem Blutdruck ≥ 100 mmHg nach oraler antihypertensiver Therapie

• Aktive Autoimmun- oder Lungenerkrankung, die systemische Therapie erfordert (z.B. mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten, Prednison >10 mg täglich oder Äquivalent, Immunsuppressiva) innerhalb von 2 Jahren vor der Randomisierung, jedoch sind folgende erlaubt:

  1. Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) ist erlaubt.
  2. Intermittierender Gebrauch von Bronchodilatatoren, inhalativen Kortikosteroiden oder lokalen Kortikosteroidinjektionen ist erlaubt

• Anamnese schwerwiegender Erkrankungen vor der Randomisierung, insbesondere:

  1. Instabile Angina, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz (NYHA-Klassifikation ≥ Grad 2) oder instabile Gefäßerkrankung (z.B. Aortenaneurysma mit Rupturrisiko, Moyamoya-Krankheit), die innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung einen Krankenhausaufenthalt erforderten, oder andere kardiale Beeinträchtigungen, die die Sicherheitsbewertung des Studienmedikaments beeinflussen könnten (z.B. schlecht kontrollierte Arrhythmien, Myokardischämie)
  2. Anamnese von Ösophagus-Magen-Varizen, schweren Ulzera, nicht heilenden Wunden, abdominaler Fistel, intraabdominalen Abszessen oder akuter gastrointestinaler Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
  3. Anamnese arterieller thromboembolischer Ereignisse jeglichen Grades, venöser thromboembolischer Ereignisse Grad 3 und höher gemäß NCI CTCAE 5.0, transitorischer ischämischer Attacke, zerebrovaskulärem Insult, hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung
  4. Akute Exazerbation chronisch obstruktiver Lungenerkrankung innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung
  5. Anamnese von Perforation des Gastrointestinaltrakts und/oder Fistel, Anamnese von gastrointestinaler Obstruktion (einschließlich inkompletter Darmobstruktion, die parenterale Ernährung erfordert), ausgedehnter Darmresektion (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung

• Bildgebung während des Screening-Zeitraums zeigt, dass der Patient:

  1. Radiologisch dokumentierten Hinweis auf Invasion großer Blutgefäße (zentrale Pulmonalarterie, zentrale Pulmonalvenen, Aorta, Truncus brachiocephalicus, Arteria carotis communis, Arteria subclavia, Vena cava superior) oder Tumorinvasion von Organen (Herz, Trachea, Ösophagus, zentrale Bronchien [nicht segmentale Bronchien]) oder nach Ermessen des Prüfers Risiko einer ösophagotrachealen oder ösophagopleuralen Fistel.
  2. Radiographischen Hinweis auf Umwachsung großer Blutgefäße mit Gefäßverengung oder intratumorale Lungenkavernen oder Nekrose, die nach Ermessen des Prüfers ein signifikant erhöhtes Blutungsrisiko darstellen.
• Symptomatische ZNS-Metastasen, ZNS-Metastasen mit hämorrhagischen Merkmalen, ZNS-Metastase ≥ 1,5 cm, ZNS-Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung, möglicher Bedarf an ZNS-Bestrahlung im ersten Zyklus oder Leptomeningealerkrankung.

Hinweis: Patienten müssen Kortikosteroide abgesetzt haben oder sich in physiologischer Kortikosteroidersatztherapie befinden (Prednison ≤ 10 mg täglich oder Äquivalent)

• Lebendimpfstoff oder lebendabgeschwächter Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor geplanter Randomisierung oder geplantem Erhalt eines Lebend- oder lebendabgeschwächten Impfstoffs während der Studienzeit. Inaktivierte Impfstoffe sind erlaubt.
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Komorbiditäten, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, Sepsis oder schwere Pneumonie; aktive Infektion (nach Ermessen des Prüfers), die systemische Antiinfektiva-Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung erfordert (außer antiviraler Therapie für Hepatitis B oder C)
• Bestehende periphere Neuropathie ≥ Grad 2 gemäß CTCAE Version 5
• Unkontrollierte Pleuraergüsse, Perikardergüsse oder Aszites mit klinischen Symptomen Hinweis: Patienten mit Dauerkathetern (z.B. PleurX) sind erlaubt.
• Anamnese nicht-infektiöser Pneumonie, die systemische Kortikosteroide erforderte, oder aktive interstitielle Lungenerkrankung
• Aktive oder frühere Anamnese entzündlicher Darmerkrankungen (z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronische Diarrhö)
• Bekannte Anamnese von HIV mit unkontrollierter Viruslast.
• Derzeitige systemische Kortikosteroidtherapie (>10 mg täglich Prednison oder Äquivalent)
• Bekannte Anamnese allogener Organtransplantation oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation
• Patienten mit aktiver Hepatitis B müssen stabile oder abnehmende Hepatitis-B-DNA-Spiegel mittels PCR unter geeigneter antiviraler Therapie mit akzeptabler Verträglichkeit einen Monat vor der Randomisierung aufweisen. Alle Patienten mit aktiver Hepatitis C (HCV-Antikörper positiv mit HCV-RNA-Spiegeln über der Nachweisgrenze) sind ausgeschlossen.
• Bekannte Allergie gegen Bestandteile der Studienmedikamente; bekannte Anamnese schwerer Überempfindlichkeit gegen andere monoklonale Antikörper
• Anamnese oder aktuelle Hinweise auf Zustände (medizinisch [einschließlich unerwünschter Ereignisse vorheriger Antikrebstherapien, Störungen durch Tumore], chirurgisch oder psychiatrisch [einschließlich Substanzmissbrauch]) oder Laboranomalien, die die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen, zu höherem medizinischem Risiko führen und/oder nach Ermessen des behandelnden Prüfers nicht im besten Interesse des Patienten liegen.
• Patientin stillt oder plant während der Studie zu stillen.