PD-1-estäjät + Venetoklaksi + CAG-hoidot uusineen tai lääkkeille vastaamattomassa T-solvun akuutissa lymfoblastileukemiassa (PD1-VEN-CAG)

I. Tutkimustavoitteet ja tausta Maailman terveysjärjestön (WHO) määritelmän ja luokittelun mukaan T-solujen akuutti lymfoblastinen leukemia (T-ALL) on prekursori-lymfooma, joka syntyy geneettisten muutosten kertymisestä T-solujen kehityksen aikana kateenkorvassa, mikä johtaa erilaistumisen pysähtymiseen ja kypsymättömien kantasolujen poikkeavaan lisääntymiseen. Se edustaa erittäin heterogeenistä sairausryhmää. ALL:n vuosittainen ilmaantuvuus on noin 1,8 per 100 000 henkilöä, ja T-ALL muodostaa noin 25 % aikuisten ALL-tapauksista.

Huolimatta merkittävistä edistysaskeleista T-ALL:n molekyylipatogeneesin ymmärtämisessä viimeisten neljän vuosikymmenen aikana, sen hoito perustuu edelleen pääasiassa standardikemoterapialle, joka on parantanut tuloksia vastediagnosoidussa ALL:ssa. Kuitenkin refraktaarinen/tapahtunut uusiutunut T-ALL (R/R T-ALL) osoittaa edelleen heikkoa pitkäaikaisvaikutusta, ja allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (allo-HSCT) pysyy ensisijaisena parantavana lähestymistapana. Useat maailmanlaajuiset tutkimukset ovat vahvistaneet, että T-ALL-potilaat, jotka saavuttavat remission intensiivisen kemoterapian jälkeen, kohtaavat edelleen korkean uusiutumisprosentin. R/R T-ALL-tapauksissa monilääke-salvage-kemoterapian jälkeinen yhdistetty täydellinen remissioprosentti (CRc) pysyy alhaisena (noin 40 %), ja ennuste on synkkä. Ennustetekijöiden monimuuttuja-analyysi on osoittanut, että taudin biologia (esim. immunofenotyyppi tai sytogeneettiset poikkeavuudet) ei vaikuta merkittävästi selviytymiseen R/R T-ALL:ssa. Ainoa pitkäaikaisselviytymisen ennustetekijä tässä populaatiossa on, annetaanko varhainen salvage-hoito. Nykyiset kansainväliset ja kotimaiset hoitosuositukset suosittelevat kliinisiä tutkimuksia ensilinjan vaihtoehdoksi R/R ALL-potilaille, mukaan lukien uusien lääkeaineiden tutkimukset, eri antigeeneihin kohdistuvat CAR-T-soluhoidot ja tutkijan aloittamat tutkimukset (esim. BCL-2-estäjä yhdistettynä kemoterapiaan).

Viimeaikaiset keskeiset tutkimukset ovat paljastaneet, että T-ALL:n leukemia-kantasolut (LSC) ilmentävät immuunipistoksen reseptoria ohjelmoitua solukuolemaproteiinia 1 (PD-1). PD-1:ä ilmentävien solujen poistaminen, PD-1:n geneettinen poistaminen T-ALL-soluista tai PD-1/reseptori-vuorovaikutusten estäminen hävittää merkittävästi LSC:t ja tukahduttaa taudin etenemisen. PD-1-eston ja kemoterapian yhdistetty hoito pidentyi merkittävästi hiirillä, joille oli siirretty T-ALL-soluja. Lisäksi venetoklaksilla, suun kautta annettavalla selektiivisellä pienimolekyylisellä BCL-2-estäjällä, on osoitettu lupaavia tehoja yksilähdeterapiana tai yhdistelmäreimeissä erilaisissa hematologisissa maligniteeteissa. Useat tutkimukset osoittavat, että T-ALL on herkkä venetoklaksille, ja sen terapeuttista vaikutusta voidaan tehostaa, kun se yhdistetään perinteisiin kemoterapeuttisiin aineisiin tai kohdennettuihin terapioihin.

Nämä havainnot tukevat PD-1-estäjän ja BCL-2-estäjän (venetoklaksin) yhdistelmän kliinistä soveltamista R/R T-ALL:ssa. Kuitenkin tarvitaan prospektiivisia kliinisiä tutkimuksia määrittämään, voiko tämä yhdistelmä parantaa tuloksia R/R T-ALL-potilailla.

Yllä olevan teoreettisen ja kliinisen näytön perusteella suunnittelimme prospektiivisen, monikeskustutkimuksen R/R T-ALL-potilaille, arvioiden PD-1-estäjän plus venetoklaksin yhdistetyn HAG-reimeen (homoharringtoniini, sytarabiini ja granulosyyttien koloniastiimulaattori) tehoa ja turvallisuutta. Tämän tutkimuksen tavoitteena on parantaa kokonaisselviytymistä ja edistää R/R T-ALL:n terapeuttisten strategioiden kehitystä.

II. Tutkimusprotokolla

Seulontavaihe:

R/R T-ALL:lle diagnosoidut potilaat käyvät läpi seulonnan, mukaan lukien luuydinmorfologia, immunofenotypointi, sytogenetiikka, fuusiogeenianalyysi ja mutaatioprofilointi.

Lisäarvioinnit: täydellinen verenkuva, biokemia, tartuntatautiseulonta, rintakehän CT ja ultraäänitutkimus (sydän, imusolmukkeet, vatsa). Kelpoiset potilaat otetaan mukaan.

Hoidon vaihe (Kierros 1):

Mukaan otetut potilaat saavat yhden kurssin PD-1-estäjää + venetoklaksia + CAG-reimeä (sytarabiini, aklaruubiini, granulosyyttien koloniastiimulaattori).

Tehon arviointi suoritetaan noin 4 viikkoa hoidon jälkeen.

Vasteeseen sopeutettu terapia:

Potilaat, jotka saavuttavat morfologisen CR:n epätäydellisen hematologisen toipumisen kanssa (mCRc): Jatka allo-HSCT:hen mahdollisimman pian. Toista reimi, jos siirto viivästyy.

Potilaat, jotka saavuttavat osittaisen remission (PR): Anna toinen kierros PD-1-estäjää + venetoklaksia + CAG:ta, jonka jälkeen uusi arviointi noin 4 viikon kuluttua.

Jos mCRc saavutetaan: Jatka allo-HSCT:hen.

Jos mCRc:tä ei saavuteta: Keskeytä tutkimushoito ja vaihda vaihtoehtoisiin terapioihin.

Ylläpito ja seuranta:

Potilaat, jotka ovat remissiossa mutta eivät ole kelvollisia allo-HSCT:hen, jatkavat reimiä, kunnes minimaalinen jäännöstauti (MRD) -negatiivinen tila saavutetaan, minkä jälkeen kaksi ylimääräistä kierrosta PD-1-estäjää + CAG:ta ennen siirtymistä seurantavaiheeseen.