Inhibitory PD-1 + Wenetoklaks + Schematy CAG w opornym/nawrotowym T-ALL (PD1-VEN-CAG)

I. Cele i tło badań Według definicji i klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), ostra białaczka limfoblastyczna z komórek T (T-ALL) jest nowotworem limfoidalnym prekursorowym, powstającym w wyniku kumulacji zmian genetycznych podczas rozwoju komórek T w grasicy, co prowadzi do zahamowania różnicowania i nieprawidłowej proliferacji niedojrzałych komórek progenitorowych. Reprezentuje ona wysoce heterogenną grupę chorób. Roczna zapadalność na ALL wynosi około 1,8 na 100 000 osób, przy czym T-ALL stanowi około 25% przypadków ALL u dorosłych.

Pomimo znaczących postępów w zrozumieniu molekularnej patogenezy T-ALL w ciągu ostatnich czterech dekad, jej leczenie pozostaje w dużej mierze oparte na standardowej chemioterapii, która poprawiła wyniki u nowo zdiagnozowanych pacjentów z ALL. Jednak oporna/nawrotowa T-ALL (R/R T-ALL) nadal wykazuje słabą długoterminową skuteczność, a allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HSCT) pozostaje główną metodą leczniczą. Liczne badania na całym świecie potwierdziły, że pacjenci z T-ALL, którzy osiągają remisję po intensywnej chemioterapii, nadal stają przed wysokim ryzykiem nawrotu. W przypadkach R/R T-ALL, złożona całkowita remisja (CRc) po wielolekowej chemioterapii ratunkowej pozostaje niska (około 40%), a rokowanie jest niepomyślne. Wieloczynnikowa analiza czynników prognostycznych wykazała, że biologia choroby (np. immunofenotyp lub nieprawidłowości cytogenetyczne) nie wpływa znacząco na przeżycie w R/R T-ALL. Jedynym predykcyjnym czynnikiem długoterminowego przeżycia w tej populacji jest to, czy wdrożono wczesną terapię ratunkową. Obecne międzynarodowe i krajowe wytyczne dotyczące leczenia zalecają badania kliniczne jako opcję pierwszego wyboru dla pacjentów z R/R ALL, w tym badania nowych leków, terapię komórkami CAR-T skierowaną przeciwko różnym antygenom oraz badania inicjowane przez badaczy (np. inhibitor BCL-2 w połączeniu z chemioterapią).

Ostatnie kluczowe badania ujawniły, że komórki macierzyste białaczki (LSC) w T-ALL eksprymują receptor punktu kontrolnego immunologicznego, białko programowanej śmierci komórki 1 (PD-1). Eliminacja komórek eksprymujących PD-1, genetyczne usunięcie PD-1 w komórkach T-ALL lub blokowanie interakcji PD-1/receptor znacząco eliminuje LSC i hamuje progresję choroby. Połączone leczenie blokadą PD-1 i chemioterapią znacznie przedłużyło przeżycie u myszy przeszczepionych komórkami T-ALL. Ponadto wenetoklaks, doustny selektywny małocząsteczkowy inhibitor BCL-2, wykazał obiecującą skuteczność jako monoterapia lub w schematach skojarzonych w różnych nowotworach hematologicznych. Kilka badań wskazuje, że T-ALL wykazuje wrażliwość na wenetoklaks, a jego efekt terapeutyczny może być wzmocniony w połączeniu z konwencjonalnymi środkami chemioterapeutycznymi lub terapiami celowanymi.

Te odkrycia wspierają kliniczne zastosowanie inhibitora PD-1 w połączeniu z inhibitorem BCL-2 (wenetoklaks) w R/R T-ALL. Jednak konieczne są prospektywne badania kliniczne, aby określić, czy to połączenie może poprawić wyniki u pacjentów z R/R T-ALL.

W oparciu o powyższe teoretyczne i kliniczne dowody, zaprojektowaliśmy prospektywne, wieloośrodkowe badanie kliniczne dla pacjentów z R/R T-ALL, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo inhibitora PD-1 plus wenetoklaks w połączeniu ze schematem HAG (homoharringtonina, cytarabina i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów). To badanie ma na celu poprawę całkowitego przeżycia i przyczynienie się do postępu w strategiach terapeutycznych dla R/R T-ALL.

II. Protokół badania

Faza badań przesiewowych:

U pacjentów z rozpoznaną R/R T-ALL przeprowadzone zostaną badania przesiewowe, w tym morfologia szpiku kostnego, immunofenotypowanie, cytogenetyka, analiza genów fuzyjnych i profilowanie mutacji. Dodatkowe oceny: pełna morfologia krwi, biochemia, badania przesiewowe w kierunku chorób zakaźnych, tomografia komputerowa klatki piersiowej oraz ultrasonografia (serca, węzłów chłonnych, jamy brzusznej). Kwalifikujący się pacjenci zostaną włączeni.

Faza leczenia (cykl 1):

Włączeni pacjenci otrzymają jeden kurs inhibitora PD-1 + wenetoklaks + schemat CAG (cytarabina, aklarybicyna, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów). Ocena skuteczności zostanie przeprowadzona około 4 tygodnie po leczeniu.

Terapia dostosowana do odpowiedzi:

Pacjenci osiągający morfologiczną CR z niepełnym odzyskiem hematologicznym (mCRc): Przejście do allo-HSCT tak szybko, jak to możliwe. Powtórzenie schematu, jeśli przeszczep jest opóźniony.

Pacjenci osiągający częściową remisję (PR): Podanie drugiego cyklu inhibitora PD-1 + wenetoklaks + CAG, a następnie ponowna ocena około 4 tygodnie później. Jeśli osiągnięto mCRc: Przejście do allo-HSCT. Jeśli mCRc nie osiągnięto: Przerwanie leczenia w badaniu i przejście na alternatywne terapie.

Utrzymanie i obserwacja:

Pacjenci w remisji, ale niekwalifikujący się do allo-HSCT, będą kontynuować schemat aż do osiągnięcia stanu ujemnego pod względem minimalnej choroby resztkowej (MRD), a następnie otrzymają dwa dodatkowe cykle inhibitora PD-1 + CAG przed wejściem w fazę obserwacji.