Inhibitory PD-1 + Venetoclax + CAG režimy u R/R T-ALL (PD1-VEN-CAG)

I. Cíle výzkumu a pozadí Podle definice a klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) je T-buňková akutní lymfoblastická leukémie (T-ALL) prekurzorová lymfoidní neoplazie vznikající z akumulace genetických změn během vývoje T-buněk v brzlíku, což vede k zastavení diferenciace a abnormální proliferaci nezralých progenitorových buněk. Představuje vysoce heterogenní skupinu onemocnění. Roční incidence ALL je přibližně 1,8 na 100 000 jedinců, přičemž T-ALL tvoří asi 25 % případů ALL u dospělých.

Navzdory významnému pokroku v pochopení molekulární patogeneze T-ALL za poslední čtyři desetiletí zůstává její léčba převážně založena na standardní chemoterapii, která zlepšila výsledky u nově diagnostikované ALL. Nicméně refrakterní/relabující T-ALL (R/R T-ALL) stále vykazuje špatnou dlouhodobou účinnost, přičemž alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT) zůstává hlavním léčebným přístupem. Četné studie po celém světě potvrdily, že pacienti s T-ALL dosahující remise po intenzivní chemoterapii stále čelí vysoké míře relapsu. U případů R/R T-ALL zůstává složená míra kompletní remise (CRc) po vícečetné záchranné chemoterapii nízká (přibližně 40 %) a prognóza je nepříznivá. Multivariační analýza prognostických faktorů ukázala, že biologie onemocnění (např. imunofenotyp nebo cytogenetické abnormality) významně neovlivňuje přežití u R/R T-ALL. Jediným prediktivním faktorem pro dlouhodobé přežití v této populaci je, zda je podána včasná záchranná terapie. Současné mezinárodní i domácí léčebné směrnice doporučují klinické studie jako první volbu pro pacienty s R/R ALL, včetně studií nových léků, CAR-T buněčné terapie zaměřené na různé antigeny a studií iniciovaných výzkumníky (např. inhibitor BCL-2 v kombinaci s chemoterapií).

Nedávné klíčové studie odhalily, že leukemické kmenové buňky (LSC) v T-ALL exprimují imunitní kontrolní receptor programované buněčné smrti protein 1 (PD-1). Depletování buněk exprimujících PD-1, genetické odstranění PD-1 v T-ALL buňkách nebo blokování interakcí PD-1/receptor významně eradikuje LSC a potlačuje progresi onemocnění. Kombinovaná léčba blokádou PD-1 a chemoterapií výrazně prodloužila přežití u myší transplantovaných T-ALL buňkami. Dále venetoklax, orální selektivní malá molekula inhibitoru BCL-2, prokázal slibnou účinnost jako monoterapie nebo v kombinačních režimech u různých hematologických malignit. Několik studií naznačuje, že T-ALL vykazuje citlivost na venetoklax a jeho terapeutický účinek může být zesílen v kombinaci s konvenčními chemoterapeutiky nebo cílenými terapiemi.

Tato zjištění podporují klinickou aplikaci inhibitoru PD-1 v kombinaci s inhibitorem BCL-2 (venetoklaxem) u R/R T-ALL. Nicméně jsou zapotřebí prospektivní klinické studie k určení, zda tato kombinace může zlepšit výsledky u pacientů s R/R T-ALL.

Na základě výše uvedených teoretických a klinických důkazů jsme navrhli prospektivní multicentrickou klinickou studii pro pacienty s R/R T-ALL, hodnotící účinnost a bezpečnost inhibitoru PD-1 plus venetoklaxu v kombinaci s režimem HAG (homoharringtonin, cytarabin a granulocytární kolonie stimulující faktor). Tato studie si klade za cíl zlepšit celkové přežití a přispět k pokroku terapeutických strategií pro R/R T-ALL.

II. Protokol studie

Screeningová fáze:

Pacienti diagnostikovaní s R/R T-ALL podstoupí screening, včetně morfologie kostní dřeně, imunofenotypizace, cytogenetiky, analýzy fúzních genů a profilování mutací.

Další vyšetření: kompletní krevní obraz, biochemie, screening infekčních onemocnění, CT hrudníku a ultrasonografie (srdeční, lymfatických uzlin, břišní). Způsobilí pacienti budou zařazeni.

Léčebná fáze (cyklus 1):

Zařazení pacienti obdrží jeden cyklus inhibitoru PD-1 + venetoklax + režim CAG (cytarabin, aklarubicin, granulocytární kolonie stimulující faktor).

Hodnocení účinnosti bude provedeno přibližně 4 týdny po léčbě.

Terapie přizpůsobená odpovědi:

Pacienti dosahující morfologické CR s neúplnou hematologickou obnovou (mCRc): Pokračovat k allo-HSCT co nejdříve. Opakovat režim, pokud je transplantace odložena.

Pacienti dosahující částečné remise (PR): Podat druhý cyklus inhibitoru PD-1 + venetoklax + CAG, následovaný přehodnocením přibližně za 4 týdny.

Pokud je dosaženo mCRc: Pokračovat k allo-HSCT.

Pokud není dosaženo mCRc: Ukončit studijní léčbu a přejít na alternativní terapie.

Udržovací léčba a sledování:

Pacienti v remisi, ale nezpůsobilí pro allo-HSCT, budou pokračovat v režimu, dokud nebude dosaženo stavu negativity minimální reziduální nemoci (MRD), následovaného dvěma dalšími cykly inhibitoru PD-1 + CAG před vstupem do fáze sledování.