Inibidores de PD-1 + Venetoclax + Regimes CAG em T-ALL R/R (PD1-VEN-CAG)

I. Objetivos da Investigação e Antecedentes De acordo com a definição e classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), a leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) é uma neoplasia linfoide precursora que surge da acumulação de alterações genéticas durante o desenvolvimento das células T no timo, levando a uma paragem na diferenciação e a uma proliferação anormal de células progenitoras imaturas. Representa um grupo de doenças altamente heterogéneo. A incidência anual da LLA é de aproximadamente 1,8 por 100.000 indivíduos, sendo que a LLA-T representa cerca de 25% dos casos de LLA em adultos.

Apesar dos avanços significativos na compreensão da patogénese molecular da LLA-T nas últimas quatro décadas, o seu tratamento continua a basear-se predominantemente na quimioterapia padrão, que melhorou os resultados na LLA recém-diagnosticada. No entanto, a LLA-T refratária/recidivante (LLA-T R/R) continua a apresentar uma eficácia a longo prazo fraca, permanecendo o transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (TACEH) como a principal abordagem curativa. Múltiplos estudos em todo o mundo confirmaram que os doentes com LLA-T que atingem remissão após quimioterapia intensiva ainda enfrentam uma elevada taxa de recidiva. Nos casos de LLA-T R/R, a taxa de remissão completa composta (CRc) após quimioterapia de salvamento com múltiplos agentes continua baixa (aproximadamente 40%), e o prognóstico é desfavorável. A análise multivariada de fatores de prognóstico mostrou que a biologia da doença (por exemplo, imunofenótipo ou anomalias citogenéticas) não tem um impacto significativo na sobrevivência na LLA-T R/R. O único fator preditivo para a sobrevivência a longo prazo nesta população é se a terapia de salvamento precoce é administrada. As atuais diretrizes de tratamento internacionais e nacionais recomendam ensaios clínicos como a opção de primeira linha para doentes com LLA R/R, incluindo ensaios com novos fármacos, terapia com células CAR-T direcionada a vários antigénios, e estudos iniciados por investigadores (por exemplo, inibidor de BCL-2 combinado com quimioterapia).

Estudos recentes fundamentais revelaram que as células estaminais leucémicas (CEL) na LLA-T expressam o recetor do ponto de controlo imunitário proteína 1 de morte celular programada (PD-1). A depleção de células que expressam PD-1, a eliminação genética de PD-1 nas células de LLA-T, ou o bloqueio das interações PD-1/recetor erradicam significativamente as CEL e suprimem a progressão da doença. O tratamento combinado com bloqueio de PD-1 e quimioteria prolongou marcadamente a sobrevivência em ratinhos transplantados com células de LLA-T. Além disso, o venetoclax, um inibidor oral seletivo de pequena molécula de BCL-2, demonstrou eficácia promissora como monoterapia ou em regimes combinados em várias neoplasias hematológicas. Vários estudos indicam que a LLA-T apresenta sensibilidade ao venetoclax, e o seu efeito terapêutico pode ser potenciado quando combinado com agentes quimioterapêuticos convencionais ou terapias direcionadas.

Estes achados suportam a aplicação clínica do inibidor de PD-1 combinado com o inibidor de BCL-2 (venetoclax) na LLA-T R/R. No entanto, são necessários estudos clínicos prospetivos para determinar se esta combinação pode melhorar os resultados em doentes com LLA-T R/R.

Com base nas evidências teóricas e clínicas acima referidas, concebemos um ensaio clínico prospetivo e multicêntrico para doentes com LLA-T R/R, avaliando a eficácia e segurança do inibidor de PD-1 mais venetoclax combinado com o regime HAG (homoharringtonina, citarabina e fator estimulante de colónias de granulócitos). Este estudo visa melhorar a sobrevivência global e contribuir para o avanço das estratégias terapêuticas para a LLA-T R/R.

II. Protocolo do Estudo

Fase de Rastreio:

Os doentes diagnosticados com LLA-T R/R serão submetidos a rastreio, incluindo morfologia da medula óssea, imunofenotipagem, citogenética, análise de genes de fusão e perfil de mutações.

Avaliações adicionais: hemograma completo, bioquímica, rastreio de doenças infeciosas, TC torácica e ultrassonografia (cardíaca, linfonodal, abdominal). Os doentes elegíveis serão incluídos.

Fase de Tratamento (Ciclo 1):

Os doentes incluídos receberão um curso de inibidor de PD-1 + venetoclax + regime CAG (citarabina, aclarubicina, fator estimulante de colónias de granulócitos).

A avaliação da eficácia será realizada aproximadamente 4 semanas após o tratamento.

Terapia Adaptada à Resposta:

Doentes que atingem CR morfológica com recuperação hematológica incompleta (mCRc): Proceder ao TACEH o mais rapidamente possível. Repetir o regime se o transplante for adiado.

Doentes que atingem remissão parcial (RP): Administrar um segundo ciclo de inibidor de PD-1 + venetoclax + CAG, seguido de reavaliação em aproximadamente 4 semanas.

Se for atingida mCRc: Proceder ao TACEH.

Se não for atingida mCRc: Interromper o tratamento do estudo e mudar para terapias alternativas.

Manutenção e Seguimento:

Doentes em remissão mas inelegíveis para TACEH continuarão o regime até ser alcançado o estado negativo de doença residual mínima (DRM), seguido por dois ciclos adicionais de inibidor de PD-1 + CAG antes de entrarem na fase de seguimento.