PD-1-hæmmere + Venetoclax + CAG-regimer i R/R T-ALL (PD1-VEN-CAG)

I. Forskningsmål og baggrund Ifølge definition og klassifikation fra Verdenssundhedsorganisationen (WHO) er T-celle akut lymfoblastisk leukæmi (T-ALL) en precursor lymfoid neoplasi, der opstår fra akkumulering af genetiske forandringer under T-celleudviklingen i thymus, hvilket fører til differentieringsstop og unormal proliferation af umodne progenitorceller. Den repræsenterer en meget heterogen gruppe af sygdomme. Den årlige incidens af ALL er cirka 1,8 per 100.000 individer, hvor T-ALL udgør omkring 25% af voksne ALL-tilfælde.

På trods af betydelige fremskridt i forståelsen af T-ALLs molekylære patogenese over de sidste fire årtier, forbliver behandlingen overvejende baseret på standard kemoterapi, som har forbedret resultaterne for nydiagnosticeret ALL. Dog viser refraktær/recidiverende T-ALL (R/R T-ALL) stadig dårlig langtidseffektivitet, hvor allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo-HSCT) forbliver den primære kurative tilgang. Flere studier på verdensplan har bekræftet, at T-ALL-patienter, der opnår remission efter intensiv kemoterapi, stadig står over for en høj recidivrate. I R/R T-ALL-tilfælde forbliver den sammensatte komplette remissionsrate (CRc) efter multiagens redningskemoterapi lav (ca. 40%), og prognosen er dyster. Multivariat analyse af prognostiske faktorer har vist, at sygdomsbiologi (f.eks. immunfenotype eller cytogenetiske abnormaliteter) ikke signifikant påvirker overlevelsen i R/R T-ALL. Den eneste prædiktive faktor for langtidsoverlevelse i denne population er, om tidlig redningsterapi administreres. Nuværende internationale og nationale behandlingsretningslinjer anbefaler kliniske forsøg som førstevalget for R/R ALL-patienter, herunder nye lægemiddelforsøg, CAR-T-celleterapi rettet mod forskellige antigener og undersøgelsesinitierede studier (f.eks. BCL-2-hæmmer kombineret med kemoterapi).

Nylige afgørende studier har afsløret, at leukæmistamceller (LSC'er) i T-ALL udtrykker immuncheckpoint-receptoren programmed cell death protein 1 (PD-1). Depletering af PD-1-eksprimerende celler, genetisk sletning af PD-1 i T-ALL-celler eller blokering af PD-1/receptor-interaktioner udrydder signifikant LSC'er og undertrykker sygdomsprogression. Kombineret behandling med PD-1-blokade og kemoterapi forlængede markant overlevelsen hos mus transplanteret med T-ALL-celler. Derudover har venetoclax, en oral selektiv lille-molekyle BCL-2-hæmmer, vist lovende effektivitet som monoterapi eller i kombinationsregimer på tværs af forskellige hæmatologiske maligniteter. Flere studier indikerer, at T-ALL viser følsomhed over for venetoclax, og dens terapeutiske effekt kan forstærkes, når den kombineres med konventionelle kemoterapeutiske midler eller målrettede terapier.

Disse fund understøtter den kliniske anvendelse af PD-1-hæmmer kombineret med BCL-2-hæmmer (venetoclax) i R/R T-ALL. Dog er prospektive kliniske studier nødvendige for at afgøre, om denne kombination kan forbedre resultaterne for R/R T-ALL-patienter.

Baseret på ovenstående teoretiske og kliniske beviser har vi designet et prospektivt, multicentret klinisk forsøg for R/R T-ALL-patienter, der evaluerer effektiviteten og sikkerheden af PD-1-hæmmer plus venetoclax kombineret med HAG-regimen (homoharringtonin, cytarabin og granulocyt-kolonistimulerende faktor). Dette studie sigter mod at forbedre den samlede overlevelse og bidrage til fremskridt i terapeutiske strategier for R/R T-ALL.

II. Studieprotokol

Screeningsfase:

Patienter diagnosticeret med R/R T-ALL vil gennemgå screening, herunder knoglemarvsmorfologi, immunfenotypning, cytogenetik, fusionsgenanalyse og mutationsprofilering.

Yderligere vurderinger: fuldt blodtal, biokemi, screening for infektionssygdomme, bryst-CT og ultralydsundersøgelse (hjerte, lymfeknuder, abdomen). Kvalificerede patienter vil blive inkluderet.

Behandlingsfase (Cykel 1):

Inkluderede patienter vil modtage et kursus af PD-1-hæmmer + venetoclax + CAG-regimen (cytarabin, aclarubicin, granulocyt-kolonistimulerende faktor).

Effektvurdering vil blive udført ved ~4 uger efter behandling.

Respons-tilpasset terapi:

Patienter, der opnår morfologisk CR med ufuldstændig hæmatologisk restitution (mCRc): Fortsæt til allo-HSCT så hurtigt som muligt. Gentag regimen, hvis transplantation forsinkes.

Patienter, der opnår delvis remission (PR): Administrer en anden cyklus af PD-1-hæmmer + venetoclax + CAG, efterfulgt af genvurdering ved ~4 uger.

Hvis mCRc opnås: Fortsæt til allo-HSCT.

Hvis mCRc ikke opnås: Afbryd studiebehandling og skift til alternative terapier.

Vedligeholdelse og opfølgning:

Patienter i remission, men ikke kvalificerede til allo-HSCT, vil fortsætte regimen, indtil minimal residual sygdom (MRD)-negativ status opnås, efterfulgt af to yderligere cykler af PD-1-hæmmer + CAG, før de går ind i opfølgningsfasen.