[68Ga]Ga-FAPI-04-PET:n, [18F]FDG-PET:n ja kontrastitehostetun magneettikuvauksen käyttö ja vertailu patologisen vasteen ennustamisessa neoadjuvanttikemoterapiaan rintasyöpäpotilailla

Rintasyöpä on yksi yleisimmistä pahanlaatuisista kasvaimista naisilla maailmanlaajuisesti, ja sen ilmaantuvuus ja kuolleisuus ovat jatkuvasti korkeita, mikä uhkaa vakavasti naisten terveyttä. Hoitostrategioiden jatkuvan kehityksen myötä neoadjuvanttihoito (NAC) on tullut yhä tärkeämmäksi rintasyövän kokonaisvaltaisessa hoidossa. NAC tarkoittaa kemoterapian, kohdennetun hoidon tai immunoterapian käyttöä ennen leikkausta kasvaimen koon pienentämiseksi ja taudin asteen alentamiseksi, mikä parantaa leikkauskelpoisuutta ja tarjoaa mahdollisuuksia rintaa tai kainaloa säästävään hoitoon. Tämä lähestymistapa on erityisen hyödyllinen potilaille, joilla on HER2-positiivinen ja kolmoisnegatiivinen rintasyöpä, joilla NAC on osoittanut merkittäviä etuja patologisen täydellisen vasteen (pCR) osuuden parantamisessa. Tutkimukset ovat raportoineet, että pCR-osuus voi olla 50–75 % HER2-positiivisessa rintasyövässä ja 40–65 % kolmoisnegatiivisessa rintasyövässä. pCR:n saavuttaminen ei ainoastaan paranna potilaan ennustetta, vaan vähentää myös leikkauksen laajuutta, minimoi kainaloon liittyviä komplikaatioita ja vastaa paremmin potilaiden odotuksiin kosmeettisista tuloksista ja elämänlaadusta.

Näistä edistysaskelista huolimatta hoidon vasteen tarkka arviointi NAC:n jälkeen on edelleen haastavaa. Perinteiset kuvantamismenetelmät, kuten ultraääni ja magneettikuvaus (MRI), ovat rajallisen herkkyyden ja spesifisyyden omaavia eivätkä välttämättä heijasta tarkasti hoidon jälkeisiä kasvainmuutoksia. Vaikka 18F-FDG PET/TT tarjoaa etuja kasvaimen metabolisen aktiivisuuden arvioinnissa, sen diagnostinen suorituskyky on altis tulehduksen ja metabolisten tekijöiden häiriöille, se on herkkyydeltään rajallinen pienten leesioiden osalta ja suhteellisen kallis, mikä rajoittaa sen laajaa kliinistä käyttöä. Siksi tarkempien ja kustannustehokkaampien vastearviointimenetelmien kehittäminen on edelleen kiireellinen tarve rintasyövän neoadjuvanttihoidossa.

Viime vuosina molekyylikuvantamisen nopean kehityksen myötä fibroblastien aktivaatioproteiini (FAP) on noussut lupaavaksi biomarkkeriksi. FAP:ta ilmentyy pääasiassa kasvainstrooman syöpään liittyvissä fibroblasteissa (CAF), ja se on runsaasti ilmentyneenä rintasyöpäkudoksessa, mutta minimaalisesti normaalissa kudoksessa. FAP:lla on osoitettu olevan keskeinen rooli kasvaimen synnyssä, etenemisessä ja lääkeresistenssissä edistämällä kasvaimen mikroympäristön muodostumista ja immuunijärjestelmän pakenemista. 68Ga-leimatulla fibroblastien aktivaatioproteiinin estäjällä (68Ga-FAPI) tehtävä positroniemissiotomografia/magneettikuvaus (PET/MRI) mahdollistaa tarkemman kasvaintaakan arvioinnin ja tarjoaa uuden lähestymistavan NAC:n vasteen ennustamiseen ja arviointiin.

Yhteenvetona tässä tutkimuksessa käytetään 68Ga-FAPI-PET-kuvausta arvioimaan eroja 18F-FDG-PET:n, 68Ga-FAPI-PET:n ja varjoainetehosteisen rintojen MRI:n välillä ennen ja jälkeen hoidon arvioitaessa NAC:n vastetta rintasyövässä. Tutkimuksen tavoitteena on vertailla näiden kolmen kuvantamismenetelmän arvoa hoidon vasteen arvioinnissa ja tutkia FAP:n ilmentymisen roolia NAC:n tehon ennustamisessa potilailla, joilla on kainalon imusolmukemetastaaseja tai paikallisesti edennyt rintasyöpä. Yhdistämällä FAP:n biologiset ominaisuudet 68Ga-FAPI-PET-kuvantamiseen tämän tutkimuksen odotetaan tarjoavan uusia oivalluksia tarkkaan vastearviointiin ja yksilöllisiin hoitostrategioihin rintasyövässä ja siten edistävän rintasyövän hoidon alaa.

Tämä on prospektiivinen, yksittäinen keskuksen kohorttitutkimus, johon otetaan potilaita, joilla on kainalon imusolmukepositiivinen tai paikallisesti edennyt rintasyöpä, mikä on yhdenmukainen neoadjuvanttihoidon indikaatioiden kanssa rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä ja paikallisten ohjeiden suositusten mukaisesti. Erilaiset neoadjuvanttikemoterapiahoidot valittiin rintasyövän alatyypin mukaan. Kaikille potilaille tehtiin 68Ga-FAPI-PET/MRI, 18F-FDG-PET/TT ja varjoainetehosteinen MRI ennen NAC:n aloittamista ja uudelleen NAC:n päätyttyä mutta ennen leikkausta. Tämän jälkeen suoritettiin leikkaushoito, ja patologinen täydellinen vaste (pCR) määritettiin leikkauksen jälkeisten histopatologisten löydösten perusteella.

Potilailla, joilla on patologisesti vahvistettu kainalon imusolmukemetastaasi tai paikallisesti edennyt rintasyöpä, NAC voi alentaa TNM-luokkaa ja jopa saavuttaa pCR:n rinnassa ja/tai kainalossa. Tämä on erityisen ilmeistä HER2-positiivisessa ja kolmoisnegatiivisessa rintasyövässä, joissa useat tutkimukset ovat raportoineet pCR-osuuksiksi noin 45–75 % ja 40–65 %. NAC voi siten tarjota mahdollisuuksia rintaa tai kainaloa säästävään hoitoon, vähentää kainaloon liittyviä komplikaatioita ja parantaa kosmeettisia tuloksia. Lisäksi NAC mahdollistaa kasvaimen herkkyyden arvioinnin systeemiselle hoidolle.

Kuitenkin tarkkoja ja tehokkaita menetelmiä hoidon vasteen arviointiin NAC:n jälkeen ei vielä ole. Perinteiset kuvantamismenetelmät, kuten ultraääni ja MRI, osoittavat rajallista herkkyyttä ja spesifisyyttä. Vaikka 18F-FDG-PET/TT:tä voidaan käyttää patologisen vasteen seurantaan NAC:n jälkeen, sen diagnostiseen suorituskykyyn vaikuttavat tulehdus ja metaboliset tekijät, se on herkkyydeltään rajallinen pienten leesioiden osalta ja suhteellisen kallis; siksi sitä ei käytetä laajalti kliinisessä käytännössä vasteen arviointiin.

Fibroblastien aktivaatioproteiinia (FAP) ilmentyy pääasiassa kasvainstrooman syöpään liittyvissä fibroblasteissa (CAF), ja se edistää kasvaimen kasvua, invaasiota ja lääkeresistenssiä useiden mekanismien kautta. Fysiologisissa olosuhteissa FAP:n ilmentyminen on alhainen useimmissa aikuiskudoksissa, mutta se on merkittävästi lisääntynyt rintasyövässä. Lisäksi 68Ga-FAPI on osoittanut parempaa kuvantamiskykyä verrattuna 18F-FDG:hen rintasyövässä.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida 68Ga-FAPI-PET/MRI:n toteutettavuutta ja tarkkuutta verrattuna 18F-FDG-PET/TT:hen ja varjoainetehosteiseen rintojen MRI:hin arvioitaessa NAC:n vastetta rintasyövässä, mikä tarjoaa lisänäyttöä kliiniseen päätöksentekoon. Tämä on dynaaminen kohorttitutkimus, johon suunnitellaan otettavan 27 potilasta, joilla on leikattavissa oleva tai paikallisesti edennyt rintasyöpä, kasvaimen koko yli 5 cm tai imusolmukepositiivinen sairaus. Perustason kuvantaminen 68Ga-FAPI-PET/MRI:llä, 18F-FDG-PET/TT:llä ja varjoainetehosteisella rintojen MRI:llä tehdään 10 päivän kuluessa ennen NAC:n aloittamista. Sen jälkeen potilaat saavat standardin NAC:n alatyypin ja kliinisten ohjeiden mukaan. Samoilla menetelmillä tehdään seurantakuvaus 2 viikkoa NAC:n päättymisen ja 10 päivää ennen leikkausta. Leikkaus suoritetaan sitten, ja potilaat jaetaan pCR- ja ei-pCR-ryhmiin leikkauksen jälkeisen patologian perusteella. 68Ga-FAPI-PET/MRI:n, 18F-FDG-PET/TT:n ja rintojen MRI:n kuvantamislöydöksiä verrataan histopatologisiin tuloksiin niiden kyvyn arvioimiseksi ennustaa pCR:ää.

Leikkauksen jälkeinen seuranta toteutetaan ennusteen arvioimiseksi, ja sitä tukevat MRI-, TT-, ultraääni- ja laboratoriotutkimustodisteet. Seurannan vähimmäiskesto on ≥12 kuukautta.