Applicazione e confronto della PET con [68Ga]Ga-FAPI-04, della PET con [18F]FDG e della RMI con mezzo di contrasto nella previsione della risposta patologica alla chemioterapia neoadiuvante in pazienti con carcinoma mammario

Il cancro al seno è una delle neoplasie maligne più comuni tra le donne in tutto il mondo, con tassi di incidenza e mortalità persistentemente elevati, rappresentando una seria minaccia per la salute delle donne. Con il continuo progresso delle strategie terapeutiche, la terapia neoadiuvante (NAC) è diventata sempre più importante nella gestione completa del cancro al seno. La NAC si riferisce all'uso di chemioterapia, terapia mirata o immunoterapia prima dell'intervento chirurgico per ridurre le dimensioni del tumore e diminuire lo stadio della malattia, migliorando così la resecabilità e offrendo opportunità per un trattamento conservativo della mammella o dell'ascella. Questo approccio è particolarmente vantaggioso per le pazienti con cancro al seno HER2-positivo e triplo negativo, nelle quali la NAC ha dimostrato vantaggi significativi nell'aumentare il tasso di risposta patologica completa (pCR). Studi hanno riportato che il tasso di pCR può raggiungere il 50%-75% nel cancro al seno HER2-positivo e il 40%-65% nel cancro al seno triplo negativo. Raggiungere la pCR non solo migliora la prognosi delle pazienti, ma riduce anche l'estensione dell'intervento chirurgico, minimizza le complicanze associate alla dissezione ascellare e soddisfa meglio le aspettative delle pazienti per quanto riguarda i risultati estetici e la qualità della vita.

Nonostante questi progressi, la valutazione accurata della risposta al trattamento dopo NAC rimane complessa. Le modalità di imaging convenzionali, come l'ecografia e la risonanza magnetica (RM), hanno sensibilità e specificità limitate e potrebbero non riflettere accuratamente i cambiamenti tumorali post-trattamento. Sebbene la 18F-FDG PET/TC offra vantaggi nella valutazione dell'attività metabolica tumorale, le sue prestazioni diagnostiche sono suscettibili di interferenze dovute a infiammazione e fattori metabolici, ha una sensibilità limitata per lesioni piccole ed è relativamente costosa, limitandone l'ampia applicazione clinica. Pertanto, lo sviluppo di metodi più accurati ed economici per la valutazione della risposta rimane un bisogno urgente nel campo della terapia neoadiuvante per il cancro al seno.

Negli ultimi anni, con il rapido sviluppo dell'imaging molecolare, la proteina di attivazione dei fibroblasti (FAP) è emersa come un promettente biomarcatore. La FAP è espressa prevalentemente nei fibroblasti associati al carcinoma (CAF) all'interno dello stroma tumorale, mostrando un'alta espressione nei tessuti del cancro al seno ma un'espressione minima nei tessuti normali. È stato dimostrato che la FAP svolge un ruolo cruciale nell'iniziazione, progressione e resistenza tumorale, promuovendo la formazione del microambiente tumorale e l'evasione immunitaria. La tomografia a emissione di positroni/risonanza magnetica (PET/RM) che utilizza inibitori della proteina di attivazione dei fibroblasti marcati con 68Ga (68Ga-FAPI) consente una valutazione più precisa del carico tumorale e fornisce un nuovo approccio per prevedere e valutare la risposta alla NAC.

In sintesi, questo studio utilizza l'imaging PET con 68Ga-FAPI per valutare comparativamente le differenze tra 18F-FDG PET, 68Ga-FAPI PET e RM mammaria con mezzo di contrasto prima e dopo il trattamento nel valutare la risposta alla NAC nel cancro al seno. Lo studio mira a confrontare il valore di queste tre modalità di imaging nella valutazione della risposta al trattamento e ad esplorare il ruolo dell'espressione di FAP nel predire l'efficacia della NAC nelle pazienti con metastasi linfonodali ascellari o cancro al seno localmente avanzato. Integrando le caratteristiche biologiche della FAP con l'imaging PET con 68Ga-FAPI, questo studio mira a fornire nuove intuizioni per una valutazione precisa della risposta e strategie terapeutiche individualizzate per il cancro al seno, avanzando così nella gestione di questa neoplasia.

Si tratta di uno studio prospettico di coorte monocentrico che arruola pazienti con cancro al seno con linfonodi ascellari positivi o localmente avanzato, in linea con le indicazioni per la terapia neoadiuvante nella pratica clinica di routine e come raccomandato dalle linee guida locali. Diversi regimi di chemioterapia neoadiuvante (NAC) sono stati selezionati in base ai sottotipi di cancro al seno. Tutte le pazienti sono state sottoposte a 68Ga-FAPI PET/RM, 18F-FDG PET/TC e RM con mezzo di contrasto prima dell'inizio della NAC e di nuovo dopo il completamento della NAC ma prima dell'intervento chirurgico. Successivamente, è stato eseguito il trattamento chirurgico e la risposta patologica completa (pCR) è stata determinata sulla base dei reperti istopatologici post-operatori.

Per le pazienti con metastasi linfonodali ascellari o cancro al seno localmente avanzato confermati patologicamente, la NAC può ridurre lo stadio TNM e persino raggiungere la pCR nella mammella e/o nell'ascella. Ciò è particolarmente evidente nel cancro al seno HER2-positivo e triplo negativo, per il quale numerosi studi hanno riportato tassi di pCR di circa il 45%-75% e il 40%-65%, rispettivamente. La NAC può quindi offrire opportunità per un trattamento conservativo della mammella o dell'ascella, riducendo le complicanze associate alla dissezione ascellare e migliorando al contempo i risultati estetici. Inoltre, la NAC consente di valutare la sensibilità del tumore alla terapia sistemica.

Tuttavia, mancano ancora metodi accurati ed efficaci per valutare la risposta al trattamento dopo la NAC. Le modalità di imaging convenzionali, come l'ecografia e la RM, mostrano una sensibilità e specificità limitate. Sebbene la 18F-FDG PET/TC possa essere utilizzata per monitorare la risposta patologica dopo la NAC, le sue prestazioni diagnostiche sono influenzate da infiammazione e fattori metabolici, mostra una sensibilità limitata per le lesioni piccole ed è relativamente costosa; pertanto, non è ampiamente utilizzata nella pratica clinica per la valutazione della risposta.

La proteina di attivazione dei fibroblasti (FAP) è espressa prevalentemente nei fibroblassi associati al cancro (CAF) all'interno dello stroma tumorale e promuove la crescita, l'invasione e la resistenza ai farmaci attraverso meccanismi multipli. In condizioni fisiologiche, l'espressione di FAP è bassa nella maggior parte dei tessuti adulti, ma è significativamente aumentata nel cancro al seno. Inoltre, il 68Ga-FAPI ha dimostrato prestazioni di imaging superiori rispetto alla 18F-FDG nel cancro al seno.

Questo studio si propone di valutare la fattibilità e l'accuratezza della 68Ga-FAPI PET/RM, confrontata con 18F-FDG PET/TC e RM mammaria con mezzo di contrasto, nella valutazione della risposta alla NAC nel cancro al seno, fornendo così ulteriori evidenze per le decisioni cliniche. Si tratta di uno studio di coorte dinamico che prevede di arruolare 27 pazienti con cancro al seno operabile o localmente avanzato, dimensioni del tumore >5 cm o malattia linfonodale positiva. L'imaging di base con 68Ga-FAPI PET/RM, 18F-FDG PET/TC e RM mammaria con mezzo di contrasto verrà eseguito entro 10 giorni prima dell'inizio della NAC. Le pazienti riceveranno quindi una NAC standard in base al sottotipo e alle linee guida cliniche. L'imaging di follow-up con le stesse modalità verrà eseguito tra 2 settimane dopo il completamento della NAC ed entro 10 giorni prima dell'intervento chirurgico. Verrà quindi eseguito l'intervento chirurgico e le pazienti saranno classificate in gruppi pCR e non pCR in base alla patologia post-operatoria. I risultati dell'imaging di 68Ga-FAPI PET/RM, 18F-FDG PET/TC e RM mammaria saranno confrontati con i reperti istopatologici per valutare la loro capacità di predire la pCR.

Il follow-up post-operatorio verrà condotto per valutare la prognosi, supportato da evidenze di RM, TC, ecografia ed esami di laboratorio. La durata minima del follow-up sarà ≥12 mesi.