Aplicação e Comparação de PET com [68Ga]Ga-FAPI-04, PET com [18F]FDG e RM com Contraste na Predição da Resposta Patológica à Quimioterapia Neoadjuvante em Pacientes com Cancro da Mama

O cancro da mama é uma das neoplasias malignas mais comuns entre as mulheres em todo o mundo, com taxas de incidência e mortalidade persistentemente elevadas, representando uma ameaça grave para a saúde das mulheres. Com o avanço contínuo das estratégias de tratamento, a terapia neoadjuvante (NAC) tornou-se cada vez mais importante na gestão abrangente do cancro da mama. A NAC refere-se ao uso de quimioterapia, terapia dirigida ou imunoterapia antes da cirurgia para reduzir o tamanho do tumor e baixar o estádio da doença, melhorando assim a ressecabilidade e proporcionando oportunidades para tratamento poupador da mama ou da axila . Esta abordagem é particularmente benéfica para doentes com cancro da mama HER2-positivo e triplo negativo, nos quais a NAC demonstrou vantagens significativas na melhoria da taxa de resposta patológica completa (pCR). Estudos reportaram que a taxa de pCR pode atingir 50%-75% no cancro da mama HER2-positivo e 40%-65% no cancro da mama triplo negativo. Alcançar a pCR não só melhora o prognóstico do doente, mas também reduz a extensão da cirurgia, minimiza complicações associadas à dissecção axilar e atende melhor às expetativas dos doentes quanto a resultados estéticos e qualidade de vida.

Apesar destes avanços, a avaliação precisa da resposta ao tratamento após NAC continua a ser um desafio. As modalidades de imagem convencionais, como a ecografia e a RM, têm sensibilidade e especificidade limitadas e podem não refletir com precisão as alterações tumorais pós-tratamento. Embora a 18F-FDG PET/TC ofereça vantagens na avaliação da atividade metabólica do tumor , o seu desempenho diagnóstico é suscetível a interferência de fatores inflamatórios e metabólicos, tem sensibilidade limitada para lesões pequenas e é relativamente cara, o que restringe a sua aplicação clínica generalizada. Portanto, o desenvolvimento de métodos mais precisos e custo-efetivos para a avaliação da resposta continua a ser uma necessidade urgente no campo da terapia neoadjuvante para o cancro da mama.

Nos últimos anos, com o rápido desenvolvimento da imagem molecular, a proteína de ativação de fibroblastos (FAP) emergiu como um biomarcador promissor. A FAP é expressa predominantemente em fibroblastos associados ao carcinoma (CAFs) no estroma tumoral, mostrando alta expressão em tecidos de cancro da mama, mas expressão mínima em tecidos normais. A FAP demonstrou desempenhar um papel crucial no início, progressão e resistência a fármacos do tumor, promovendo a formação do microambiente tumoral e a evasão imune . A tomografia por emissão de positrões/ressonância magnética (PET/RM) utilizando inibidores da proteína de ativação de fibroblastos marcados com ^68Ga (68Ga-FAPI) permite uma avaliação mais precisa da carga tumoral e fornece uma nova abordagem para prever e avaliar a resposta à NAC.

Em resumo, este estudo utiliza a imagem PET com 68Ga-FAPI para avaliar comparativamente as diferenças entre a PET com 18F-FDG, a PET com 68Ga-FAPI e a RM mamária com contraste antes e após o tratamento na avaliação da resposta à NAC no cancro da mama. O estudo tem como objetivo comparar o valor destas três modalidades de imagem na avaliação da resposta ao tratamento e explorar o papel da expressão de FAP na predição da eficácia da NAC em doentes com metastização axilar ou cancro da mama localmente avançado. Ao integrar as características biológicas da FAP com a imagem PET com 68Ga-FAPI, espera-se que este estudo forneça novos insights para a avaliação precisa da resposta e estratégias de tratamento individualizadas para o cancro da mama, avançando assim no campo da gestão do cancro da mama.

Este é um estudo prospetivo, de centro único, que inclui doentes com cancro da mama com gânglios axilares positivos ou localmente avançado, de acordo com as indicações para terapia neoadjuvante na prática clínica habitual e conforme recomendado pelas guidelines locais. Foram selecionados diferentes regimes de quimioterapia neoadjuvante (NAC) de acordo com os subtipos de cancro da mama. Todos os doentes foram submetidos a 68Ga-FAPI PET/RM, 18F-FDG PET/TC e RM mamária com contraste antes do início da NAC e novamente após a conclusão da NAC, mas antes da cirurgia. O tratamento cirúrgico foi subsequentemente realizado, e a resposta patológica completa (pCR) foi determinada com base nos achados histopatológicos pós-operatórios.

Para doentes com metastização axilar ou cancro da mama localmente avançado confirmado patologicamente, a NAC pode reduzir o estádio TNM e até alcançar pCR na mama e/ou axila. Isto é particularmente evidente no cancro da mama HER2-positivo e triplo negativo, para os quais múltiplos estudos reportaram taxas de pCR de aproximadamente 45%-75% e 40%-65%, respetivamente. A NAC pode, portanto, proporcionar oportunidades para tratamento poupador da mama ou da axila, reduzindo complicações associadas à dissecção axilar enquanto melhora os resultados estéticos. Além disso, a NAC permite avaliar a sensibilidade do tumor à terapêutica sistémica.

No entanto, continuam a faltar métodos precisos e eficazes para avaliar a resposta ao tratamento após a NAC. As modalidades de imagem convencionais, como a ecografia e a RM, demonstram sensibilidade e especificidade limitadas. Embora a 18F-FDG PET/TC possa ser utilizada para monitorizar a resposta patológica após NAC, o seu desempenho diagnóstico é influenciado pela inflamação e fatores metabólicos, mostra sensibilidade limitada para lesões pequenas e é relativamente cara; assim, não é amplamente utilizada na prática clínica para avaliação da resposta.

A proteína de ativação de fibroblastos (FAP) é expressa predominantemente em fibroblastos associados ao cancro (CAFs) no estroma tumoral e promove o crescimento, invasão e resistência a fármacos do tumor através de múltiplos mecanismos. Em condições fisiológicas, a expressão de FAP é baixa na maioria dos tecidos adultos, mas está significativamente aumentada no cancro da mama. Além disso, o 68Ga-FAPI demonstrou desempenho imagiológico superior em comparação com o ^18F-FDG no cancro da mama.

Este estudo tem como objetivo avaliar a viabilidade e precisão da PET/RM com 68Ga-FAPI, comparada com a PET/TC com 18F-FDG e a RM mamária com contraste, na avaliação da resposta à NAC no cancro da mama, fornecendo assim evidência adicional para a tomada de decisão clínica. Trata-se de um estudo de coorte dinâmico que planeia incluir 27 doentes com cancro da mama operável ou localmente avançado, tamanho tumoral >5 cm, ou doença com gânglios positivos. A imagem de base com 68Ga-FAPI PET/RM, 18F-FDG PET/TC e RM mamária com contraste será realizada até 10 dias antes do início da NAC. Os doentes receberão então NAC padrão de acordo com o subtipo e guidelines clínicas. A imagem de seguimento com as mesmas modalidades será realizada entre 2 semanas após a conclusão da NAC e até 10 dias antes da cirurgia. A cirurgia será então realizada, e os doentes serão classificados em grupos pCR e não pCR com base na patologia pós-operatória. Os achados imagiológicos da 68Ga-FAPI PET/RM, 18F-FDG PET/TC e RM mamária serão comparados com os resultados histopatológicos para avaliar a sua capacidade de prever a pCR.

O seguimento pós-operatório será realizado para avaliar o prognóstico, suportado por evidências de RM, TC, ecografia e exames laboratoriais. A duração mínima do seguimento será de ≥12 meses.