Kliniczne zastosowanie i porównanie [68Ga]Ga-FAPI-04 PET, [18F]FDG PET oraz rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym w przewidywaniu patologicznej odpowiedzi na neoadjuwantową chemioterapię u pacjentek z rakiem piersi

Rak piersi jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych wśród kobiet na świecie, z utrzymującym się wysokim wskaźnikiem zachorowalności i śmiertelności, co stanowi poważne zagrożenie dla zdrowia kobiet. Wraz z ciągłym postępem strategii leczenia, terapia neoadiuwantowa (NAC) staje się coraz ważniejsza w kompleksowym leczeniu raka piersi. NAC odnosi się do stosowania chemioterapii, terapii celowanej lub immunoterapii przed operacją w celu zmniejszenia rozmiaru guza i obniżenia stopnia zaawansowania choroby, co poprawia resekcyjność i stwarza możliwości leczenia oszczędzającego pierś lub pachę. Podejście to jest szczególnie korzystne dla pacjentek z rakiem piersi HER2-dodatnim i potrójnie ujemnym, u których NAC wykazał znaczące korzyści w zwiększaniu odsetka patologicznej całkowitej odpowiedzi (pCR). Badania donoszą, że odsetek pCR może osiągnąć 50%-75% w raku piersi HER2-dodatnim i 40%-65% w raku potrójnie ujemnym. Osiągnięcie pCR nie tylko poprawia rokowanie pacjentek, ale także zmniejsza zakres operacji, minimalizuje powikłania związane z wycięciem węzłów chłonnych pachowych i lepiej spełnia oczekiwania pacjentek dotyczące efektów kosmetycznych i jakości życia.

Pomimo tych postępów, dokładna ocena odpowiedzi na leczenie po NAC pozostaje wyzwaniem. Konwencjonalne metody obrazowania, takie jak ultrasonografia i MRI, mają ograniczoną czułość i swoistość i mogą nie odzwierciedlać dokładnie zmian nowotworowych po leczeniu. Chociaż 18F-FDG PET/CT oferuje zalety w ocenie aktywności metabolicznej guza, jego skuteczność diagnostyczna jest podatna na zakłócenia ze strony stanu zapalnego i czynników metabolicznych, ma ograniczoną czułość w przypadku małych zmian i jest stosunkowo kosztowna, co ogranicza jej powszechne zastosowanie kliniczne. Dlatego opracowanie dokładniejszych i bardziej opłacalnych metod oceny odpowiedzi pozostaje pilną potrzebą w dziedzinie terapii neoadiuwantowej raka piersi.

W ostatnich latach, wraz z szybkim rozwojem obrazowania molekularnego, białko aktywacji fibroblastów (FAP) wyłoniło się jako obiecujący biomarker. FAP jest głównie wyrażane w fibroblastach związanych z rakiem (CAF) w zrębie guza, wykazując wysoką ekspresję w tkankach raka piersi, ale minimalną ekspresję w tkankach prawidłowych. Wykazano, że FAP odgrywa kluczową rolę w inicjacji, progresji i oporności na leki poprzez promowanie tworzenia mikrośrodowiska guza i unikanie odpowiedzi immunologicznej. Pozytonowa tomografia emisyjna/rezonans magnetyczny (PET/MRI) z użyciem znakowanego 68Ga inhibitora białka aktywacji fibroblastów (68Ga-FAPI) umożliwia dokładniejszą ocenę obciążenia nowotworem i stanowi nowe podejście do przewidywania i oceny odpowiedzi na NAC.

Podsumowując, niniejsze badanie wykorzystuje obrazowanie PET 68Ga-FAPI do porównawczej oceny różnic między 18F-FDG PET, 68Ga-FAPI PET i kontrastowym MRI piersi przed i po leczeniu w ocenie odpowiedzi na NAC w raku piersi. Badanie ma na celu porównanie wartości tych trzech metod obrazowania w ocenie odpowiedzi na leczenie oraz zbadanie roli ekspresji FAP w przewidywaniu skuteczności NAC u pacjentek z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych lub miejscowo zaawansowanym rakiem piersi. Integrując biologiczne cechy FAP z obrazowaniem PET 68Ga-FAPI, badanie to ma dostarczyć nowych spostrzeżeń dotyczących precyzyjnej oceny odpowiedzi i spersonalizowanych strategii leczenia raka piersi, tym samym rozwijając dziedzinę leczenia raka piersi.

Jest to prospektywne, jednoośrodkowe badanie kohortowe obejmujące pacjentki z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych lub miejscowo zaawansowanym rakiem piersi, zgodne ze wskazaniami do terapii neoadiuwantowej w rutynowej praktyce klinicznej i zaleceniami lokalnych wytycznych. Różne schematy chemioterapii neoadiuwantowej (NAC) zostały dobrane zgodnie z podtypami raka piersi. Wszystkie pacjentki przeszły 68Ga-FAPI PET/MRI, 18F-FDG PET/CT i kontrastowe MRI przed rozpoczęciem NAC oraz ponownie po zakończeniu NAC, ale przed operacją. Następnie przeprowadzono leczenie chirurgiczne, a patologiczną całkowitą odpowiedź (pCR) określono na podstawie pooperacyjnych badań histopatologicznych.

U pacjentek z potwierdzonym histopatologicznie przerzutem do węzłów chłonnych pachowych lub miejscowo zaawansowanym rakiem piersi, NAC może obniżyć stopień zaawansowania TNM, a nawet doprowadzić do pCR w piersi i/lub pachach. Jest to szczególnie widoczne w raku piersi HER2-dodatnim i potrójnie ujemnym, w przypadku których liczne badania podają odsetek pCR wynoszący około 45%-75% i odpowiednio 40%-65%. NAC może więc stwarzać możliwości leczenia oszczędzającego pierś lub pachę, redukując powikłania związane z wycięciem węzłów chłonnych pachowych, a jednocześnie poprawiając wyniki kosmetyczne. Ponadto NAC umożliwia ocenę wrażliwości guza na leczenie systemowe.

Jednak wciąż brakuje dokładnych i skutecznych metod oceny odpowiedzi na leczenie po NAC. Konwencjonalne metody obrazowania, takie jak ultrasonografia i MRI, wykazują ograniczoną czułość i swoistość. Chociaż 18F-FDG PET/CT może być stosowane do monitorowania odpowiedzi patologicznej po NAC, jego skuteczność diagnostyczna jest podatna na zakłócenia ze strony stanu zapalnego i czynników metabolicznych, wykazuje ograniczoną czułość w przypadku małych zmian i jest stosunkowo kosztowna; w związku z tym nie jest powszechnie stosowana w praktyce klinicznej do oceny odpowiedzi.

Białko aktywacji fibroblastów (FAP) jest głównie wyrażane w fibroblastach związanych z rakiem (CAF) w zrębie guza i promuje wzrost, inwazję i oporność na leki poprzez wiele mechanizmów. W warunkach fizjologicznych ekspresja FAP jest niska w większości tkanek dorosłych, ale znacznie wzrasta w raku piersi. Ponadto, 68Ga-FAPI wykazywał lepszą wydajność obrazowania w porównaniu z ¹⁸F-FDG w raku piersi.

Niniejsze badanie ma na celu ocenę wykonalności i dokładności 68Ga-FAPI PET/MRI w porównaniu z 18F-FDG PET/CT i kontrastowym MRI piersi w ocenie odpowiedzi na NAC w raku piersi, dostarczając tym samym dodatkowych dowodów do podejmowania decyzji klinicznych. Jest to dynamiczne badanie kohortowe, które planuje włączyć 27 pacjentek z operacyjnym lub miejscowo zaawansowanym rakiem piersi, wielkością guza >5 cm lub chorobą z dodatnimi węzłami chłonnymi. Obrazowanie wyjściowe za pomocą 68Ga-FAPI PET/MRI, 18F-FDG PET/CT i kontrastowego MRI piersi zostanie przeprowadzone w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem NAC. Pacjentki otrzymają następnie standardowy NAC zgodnie z podtypem i wytycznymi klinicznymi. Obrazowanie kontrolne tymi samymi metodami zostanie przeprowadzone między 2 tygodniami po zakończeniu NAC a 10 dniami przed operacją. Następnie zostanie przeprowadzona operacja, a pacjentki zostaną sklasyfikowane na grupy pCR i non-pCR na podstawie pooperacyjnych wyników patologicznych. Wyniki obrazowania z 68Ga-FAPI PET/MRI, 18F-FDG PET/CT i MRI piersi zostaną porównane z wynikami histopatologicznymi w celu oceny ich zdolności do przewidywania pCR.

Pooperacyjna obserwacja zostanie przeprowadzona w celu oceny rokowania, poparta dowodami z MRI, CT, USG i badań laboratoryjnych. Minimalny czas obserwacji wyniesie ≥12 miesięcy.