Anwendung und Vergleich von [68Ga]Ga-FAPI-04 PET, [18F]FDG PET und kontrastverstärkter MRT zur Vorhersage des pathologischen Ansprechens auf neoadjuvante Chemotherapie bei Brustkrebspatientinnen

Brustkrebs ist eine der häufigste bösartigen Erkrankungen bei Frauen weltweit, mit anhaltend hohen Inzidenz- und Mortalitätsraten, die eine ernsthafte Bedrohung für die Gesundheit von Frauen darstellen. Mit der kontinuierlichen Weiterentwicklung der Behandlungsstrategien hat die neoadjuvante Therapie (NACT) zunehmend an Bedeutung im Gesamtmanagement von Brustkrebs gewonnen. NACT bezeichnet den Einsatz von Chemotherapie, zielgerichteter Therapie oder Immuntherapie vor der Operation, um die Tumorgröße zu reduzieren und das Krankheitsstadium herabzusetzen, wodurch die Operabilität verbessert wird und Möglichkeiten für brusterhaltende oder achselhöhlenerhaltende Behandlungen entstehen. Dieser Ansatz ist besonders vorteilhaft für Patientinnen mit HER2-positivem und triple-negativem Brustkrebs, bei denen NACT signifikante Vorteile bei der Steigerung der pathologischen Komplettremissionsrate (pCR) gezeigt hat. Studien berichten, dass die pCR-Rate bei HER2-positivem Brustkrebs 50 %–75 % und bei triple-negativem Brustkrebs 40 %–65 % erreichen kann. Das Erreichen einer pCR verbessert nicht nur die Prognose der Patientinnen, sondern reduziert auch das Ausmaß der Operation, minimiert Komplikationen im Zusammenhang mit der Axilladissektion und entspricht besser den Erwartungen der Patientinnen an kosmetische Ergebnisse und Lebensqualität.

Trotz dieser Fortschritte bleibt die genaue Bewertung des Therapieansprechens nach NACT herausfordernd. Konventionelle bildgebende Verfahren wie Ultraschall und MRT haben eine begrenzte Sensitivität und Spezifität und können tumoröse Veränderungen nach der Behandlung möglicherweise nicht genau widerspiegeln. Obwohl die 18F-FDG-PET/CT Vorteile bei der Beurteilung der metabolischen Aktivität von Tumoren bietet, wird ihre diagnostische Leistung durch Entzündungen und metabolische Faktoren beeinträchtigt, hat eine eingeschränkte Sensitivität für kleine Läsionen und ist relativ kostspielig, was ihre breite klinische Anwendung einschränkt. Daher besteht weiterhin ein dringender Bedarf an der Entwicklung genauerer und kostengünstigerer Methoden zur Ansprechbeurteilung im Bereich der neoadjuvanten Therapie des Brustkrebses.

In den letzten Jahren hat sich mit der rasanten Entwicklung der molekularen Bildgebung das Fibroblasten-Aktivierungsprotein (FAP) als vielversprechender Biomarker erwiesen. FAP wird hauptsächlich in Karzinom-assoziierten Fibroblasten (CAFs) im Tumorgewebe exprimiert, zeigt eine hohe Expression in Brustkrebsgeweben, aber eine minimale Expression in normalen Geweben. Es wurde gezeigt, dass FAP eine entscheidende Rolle bei der Tumorentstehung, dem Fortschreiten und der Arzneimittelresistenz spielt, indem es die Bildung des Tumormikromilieus und die Immunerkennung fördert. Die PET/MRT unter Verwendung von mit 68Ga-markierten Fibroblasten-Aktivierungsprotein-Inhibitoren (68Ga-FAPI) ermöglicht eine präzisere Bewertung der Tumorlast und bietet einen neuen Ansatz zur Vorhersage und Bewertung des Ansprechens auf NACT.

Zusammenfassend nutzt diese Studie die 68Ga-FAPI-PET-Bildgebung, um die Unterschiede zwischen 18F-FDG-PET, 68Ga-FAPI-PET und kontrastverstärkter Brust-MRT vor und nach der Behandlung bei der Bewertung des Ansprechens auf NACT bei Brustkrebs vergleichend zu evaluieren. Ziel der Studie ist es, den Wert dieser drei Bildgebungsmodalitäten bei der Beurteilung des Therapieansprechens zu vergleichen und die Rolle der FAP-Expression bei der Vorhersage der Wirksamkeit von NACT bei Patientinnen mit axillären Lymphknotenmetastasen oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs zu untersuchen. Durch die Integration der biologischen Eigenschaften von FAP mit der 68Ga-FAPI-PET-Bildgebung soll diese Studie neue Erkenntnisse für die präzise Ansprechbeurteilung und individualisierte Behandlungsstrategien bei Brustkrebs liefern und somit den Bereich des Brustkrebsmanagements voranbringen.

Diese prospektive, monozentrische Kohortenstudie schließt Patientinnen mit axillären Lymphknoten-positivem oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs ein, entsprechend den Indikationen für eine neoadjuvante Therapie in der klinischen Routinepraxis und den Empfehlungen der lokalen Leitlinien. Die Behandlung mit verschiedenen neoadjuvanten Chemotherapie-Schemata (NACT) wurde entsprechend den Brustkrebs-Subtypen ausgewählt. Alle Patientinnen wurden vor Beginn der NACT sowie nach Abschluss der NACT, aber vor der Operation, einer 68Ga-FAPI-PET/MRT, 18F-FDG-PET/CT und kontrastverstärkten MRT unterzogen. Anschließend wurde die Operation durchgeführt, und die pathologische Komplettremission (pCR) wurde basierend auf den postoperativen histopathologischen Befunden bestimmt.

Bei Patientinnen mit pathologisch bestätigten axillären Lymphknotenmetastasen oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs kann NACT das TNM-Stadium reduzieren und sogar eine pCR in der Brust und/oder der Axilla erreichen. Dies ist insbesondere bei HER2-positivem und triple-negativem Brustkrebs deutlich, für die mehrere Studien pCR-Raten von etwa 45%–75% bzw. 40%–65% berichten. NACT kann daher Möglichkeiten für brusterhaltende oder axillafelderhaltende Behandlungen bieten, Komplikationen im Zusammenhang mit der Axilladissektion reduzieren und gleichzeitig die kosmetischen Ergebnisse verbessern. Darüber hinaus ermöglicht NACT die Bewertung der Empfindlichkeit des Tumors gegenüber systemischer Therapie.

Allerdings fehlen immer noch genaue und effektive Methoden zur Bewertung des Therapieansprechens nach NACT. Konventionelle Bildgebungsverfahren wie Ultraschall und MRT zeigen eine begrenzte Sensitivität und Spezifität. Obwohl die 18F-FDG-PET/CT zur Überwachung des pathologischen Ansprechens nach NACT eingesetzt werden kann, wird ihre diagnostische Leistung durch Entzündungen und metabolische Faktoren beeinflusst, zeigt eine eingeschränkte Sensitivität für kleine Läsionen und ist relativ kostspielig; daher wird sie in der klinischen Praxis nicht häufig zur Ansprechbeurteilung eingesetzt.

Das Fibroblasten-Aktivierungsprotein (FAP) wird hauptsächlich in Krebs-assoziierten Fibroblasten (CAFs) im Tumorgewebe exprimiert und fördert das Tumorwachstum, die Invasion und die Arzneimittelresistenz über mehrere Mechanismen. Unter physiologischen Bedingungen ist die FAP-Expression in den meisten adulten Geweben niedrig, aber bei Brustkrebs deutlich hochreguliert. Darüber hinaus hat 68Ga-FAPI im Vergleich zu ^18F-FDG in Brustkrebs eine überlegene Bildgebungsleistung gezeigt.

Diese Studie zielt darauf ab, die Durchführbarkeit und Genauigkeit der 68Ga-FAPI-PET/MRT im Vergleich zur 18F-FDG-PET/CT und zur kontrastverstärkten Brust-MRT bei der Bewertung des Ansprechens auf NACT bei Brustkrebs zu evaluieren und damit zusätzliche Evidenz für klinische Entscheidungen zu liefern. Dies ist eine dynamische Kohortenstudie, die 27 Patientinnen mit operablem oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs, Tumorgröße >5 cm oder Lymphknoten-positiver Erkrankung aufnehmen soll. Eine Baseline-Bildgebung mit 68Ga-FAPI-PET/MRT, 18F-FDG-PET/CT und kontrastverstärkter Brust-MRT wird innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der NACT durchgeführt. Die Patientinnen erhalten dann eine Standard-NACT gemäß Subtyp und klinischen Leitlinien. Die Follow-up-Bildgebung mit denselben Modalitäten wird zwischen 2 Wochen nach Abschluss der NACT und innerhalb von 10 Tagen vor der Operation durchgeführt. Anschließend wird die Operation durchgeführt, und die Patientinnen werden basierend auf der postoperativen Pathologie in pCR- und Nicht-pCR-Gruppen eingeteilt. Die Bildgebungsergebnisse von 68Ga-FAPI-PET/MRT, 18F-FDG-PET/CT und Brust-MRT werden mit den histopathologischen Ergebnissen verglichen, um ihre Fähigkeit zur Vorhersage der pCR zu bewerten.

Postoperativ werden Nachuntersuchungen zur Beurteilung der Prognose durchgeführt, unterstützt durch Befunde aus MRT, CT, Ultraschall und Laboruntersuchungen. Die Mindestdauer des Follow-ups muss ≥12 Monate betragen.