Enquêter sur la sécurité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de GSK2118436 et GSK1120212

Critères d'inclusion clés :

• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.
• Homme ou femme âgé de 18 ans ou plus ; capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• mélanome à mutation BRAF positive ou cancer colorectal ; d'autres types de tumeurs positives à la mutation BRAF peuvent être envisagées.
• Maladie mesurable selon RECIST version 1.1.
• Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est de 0 ou 1 pour les parties A et B. Les sujets avec un statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est de 2 ou moins peuvent être inscrits dans la partie C avec l'approbation du moniteur médical.
• Accepter les exigences en matière de contraception.
• Produit phosphore calcique inférieur à 4,0 mmol2/L2.
• Fonction adéquate du système organique.

Critères d'exclusion clés :

• Recevant actuellement un traitement contre le cancer (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie ou thérapie biologique).
• Partie A et partie B : exposition antérieure aux inhibiteurs de BRAF ou de MEK, sauf approbation par le moniteur médical de GSK.
• Partie C : Exposition antérieure aux inhibiteurs de BRAF ou de MEK. Traitement anticancéreux antérieur dans le cadre métastatique, à l'exception d'un régime de chimiothérapie et/ou d'interleukine-2 (IL-2).
• Partie D : Exposition antérieure aux inhibiteurs de BRAF. Une période de sevrage de 6 semaines est nécessaire pour l'ipilimumab.
• A reçu un médicament anticancéreux expérimental dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) de l'administration du médicament à l'étude --- au moins 14 jours doivent s'être écoulés entre la dernière dose du médicament anticancéreux expérimental antérieur et la première dose de médicament à l'étude.
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ou nécessitant l'un de ces médicaments pendant le traitement avec le médicament à l'étude.
• Utilisation actuelle de la warfarine thérapeutique.
• Toute chirurgie majeure, radiothérapie ou immunothérapie au cours des 4 dernières semaines. Radiothérapie limitée au cours des 2 dernières semaines.
• Schémas de chimiothérapie avec toxicité retardée au cours des 4 dernières semaines. Schémas de chimiothérapie administrés en continu ou sur une base hebdomadaire avec un potentiel limité de toxicité retardée au cours des 2 dernières semaines.
• Toxicité non résolue supérieure aux critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables version 4 Grade 1 d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie.
• Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne, de rétinopathie séreuse centrale ou de glaucome.
• Facteurs prédisposant à l'occlusion veineuse rétinienne, y compris l'hypertension non contrôlée, le diabète non contrôlé, l'hyperlipidémie non contrôlée et la coagulopathie.
• Pathologie rétinienne visible évaluée par un examen ophtalmologique considéré comme un facteur de risque d'occlusion veineuse rétinienne ou de rétinopathie séreuse centrale.
• Pression intraoculaire supérieure à 21 mm Hg mesurée par tonographie.
• Glaucome diagnostiqué dans le mois précédant le jour 1 de l'étude.
• Présence d'une maladie gastro-intestinale active ou d'une autre condition qui interférera de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments.
• Virus connu de l'immunodéficience humaine, infection par l'hépatite B ou l'hépatite C.
• Malignité primitive du système nerveux central.
• Métastase cérébrale non traitée ou symptomatique, maladie leptoméningée ou compression de la moelle épinière. Les sujets qui reçoivent une dose stable de corticostéroïdes pendant plus d'un mois ou sans corticostéroïdes pendant 2 semaines peuvent être inscrits avec l'approbation du moniteur médical. Les sujets ne sont pas autorisés à recevoir des antiépileptiques inducteurs enzymatiques.

• Les sujets présentant des métastases cérébrales sont exclus, sauf si

  un. Toutes les lésions connues doivent être préalablement traitées par chirurgie ou radiochirurgie stéréotaxique, et- b. La ou les lésions cérébrales, si elles sont toujours présentes, doivent être confirmées stables (c.-à-d. aucune augmentation de la taille de la lésion) pendant ≥ 90 jours avant la première dose de l'étude (doit être documentée par deux IRM ou tomodensitométrie consécutives utilisant un produit de contraste), et c. Asymptomatique sans besoin de corticostéroïdes pendant ≥ 30 jours avant la première dose de l'étude, et d. Aucun anticonvulsivant inducteur enzymatique pendant ≥ 30 jours avant la première dose de l'étude.

• Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole.
• Intervalle QTc supérieur ou égal à 480 ms.
• Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent au cours des 24 dernières semaines.
• Insuffisance cardiaque de classe II, III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association.
• Morphologie valvulaire cardiaque anormale (les sujets présentant des anomalies minimes peuvent être admis à l'étude avec l'approbation du moniteur médical.
• Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mm Hg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
• Patients porteurs de défibrillateurs intracardiaques ou de stimulateurs cardiaques permanents.
• Métastases cardiaques
• Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés aux médicaments ou aux excipients à l'étude.
• Femelle gestante ou allaitante.
• Refus ou incapacité de suivre les procédures requises dans le protocole.
• Diabète non contrôlé, hypertension ou autres conditions médicales qui peuvent interférer avec l'évaluation de la toxicité.
• Sujets présentant un déficit connu en glucose 6 phosphate déshydrogénase.