Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Onderzoek de veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van GSK2118436 en GSK1120212

25 juni 2019 bijgewerkt door: Novartis Pharmaceuticals

Een open-label, dosis-escalatie, fase I/II-onderzoek om de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en klinische activiteit van de BRAF-remmer GSK2118436 in combinatie met de MEK-remmer GSK1120212 te onderzoeken bij proefpersonen met BRAF-mutant gemetastaseerd melanoom

Dit was een open-label dosisescalatieonderzoek om de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en klinische activiteit van GSK2118436 en GSK1120212 in combinatie te onderzoeken. Deze studie is opgezet in vier delen. In Deel A werd het effect van herhaalde doses GSK1120212 op de farmacokinetiek van een enkele dosis GSK2118436 onderzocht voordat de combinatieregimes werden geëvalueerd. In deel B werd het bereik van getolereerde dosiscombinaties geïdentificeerd met behulp van een dosisescalatieprocedure. In deel C werden verschillende dosiscombinaties van GSK2118436 en GSK1120212 geëvalueerd op basis van de resultaten van de dosisescalatiecohorten. In deel D werden de farmacokinetiek en veiligheid van GSK2118436, toegediend als HPMC-capsules alleen en in combinatie met GSK1120212, geëvalueerd.

Studie Overzicht

Toestand

Toestand

Geeft de huidige wervingsstatus of de uitgebreide toegangsstatus aan.
Voltooid

Conditie

Conditie

De ziekte, stoornis, syndroom, aandoening of verwonding die wordt bestudeerd. Op ClinicalTrials.gov kunnen aandoeningen ook andere gezondheidsgerelateerde problemen omvatten, zoals levensduur, kwaliteit van leven en gezondheidsrisico's.

Interventie / Behandeling

Interventie / Behandeling

Een proces of actie die centraal staat in een klinische studie. Interventies omvatten medicijnen, medische hulpmiddelen, procedures, vaccins en andere producten die in onderzoek zijn of al beschikbaar zijn. Interventies kunnen ook niet-invasieve benaderingen omvatten, zoals onderwijs of het aanpassen van voeding en lichaamsbeweging.

Gedetailleerde beschrijving

Tijdens deel A ontving een groep proefpersonen een enkele dosis GSK2118436 alleen (dag 1) en vervolgens herhaalde doses GSK1120212 gedurende (dag 2 tot en met dag 15). Het doseringsregime van GSK1120212 was continue dosering. Een tweede enkelvoudige dosis van GSK2118436 werd gelijktijdig met GSK1120212 toegediend op dag 15. Dag 16 tot en met dag 28 was een wash-outperiode, waarin geen onderzoeksmedicatie werd toegediend. Vanaf dag 29 kregen de proefpersonen die ervoor kozen om deel te nemen aan het onderzoek GSK2118436. De dosis van GSK2118436 na dag 29 kan worden gewijzigd op basis van opkomende gegevens uit het eerste onderzoek bij mensen, BRF112680. De dosis kan worden verhoogd tot een dosisniveau dat is voltooid en waarvan is vastgesteld dat het lager is dan of gelijk is aan de maximaal getolereerde dosis in dat onderzoek.

In deel B van de studie werden cohorten opgenomen in stijgende doses om een ​​reeks toegestane doses te identificeren die in deel C moesten worden uitgebreid. Proefpersonen werden ingeschreven in een 3+3 cohortontwerp, met voorlopige dosisniveaus van beide geneesmiddelen. De beslissing met betrekking tot escalatie naar de volgende dosisniveaus van GSK1120212 en GSK2118436 werd verder geleid door een Bayesiaans logistisch regressiemodel. Het eerste cohort startte met lage doses voor beide geneesmiddelen. Doses tot 300 mg/dag voor GSK2118436 en tot 3 mg QD voor GSK1120212 werden bestudeerd. De startdosis kan worden verlaagd op basis van opkomende gegevens uit andere onderzoeken en uit deel A.

Uitbreidingscohorten opgenomen in Deel C met dosisniveaus van GSK2118436 en GSK1120212 zoals gedefinieerd in Deel B. Een van de geselecteerde doses kan GSK2118436 bevatten, toegediend als monotherapie met een verdraagbare dosis (minder dan of gelijk aan de maximaal getolereerde dosis) bepaald in BRF112680. Deel C was een gerandomiseerd open-label fase II-gedeelte van de studie en bestond uit uitbreidingscohorten waarin 2 tot 3 dosisniveaus van GSK2118436 en GSK1120212 in combinatie werden onderzocht, en GSK2118436 toegediend als monotherapie. Proefpersonen werden op gerandomiseerde wijze toegewezen aan behandelingsarmen om verdraagbaarheid en veiligheid te vergelijken. Populatie PK-parameters, klinische activiteit, duurzaamheid van respons en veiligheid van GSK2118436 en GSK1120212 oraal toegediend in combinatie en GSK2118436 als monotherapie werden geëvalueerd.

Deel D bestond uit de evaluatie van de farmacokinetiek van GSK2118436 HPMC-capsules toegediend als monotherapie en in combinatie met GSK1120212. De farmacokinetiek van GSK2118436 werd beoordeeld na een enkele dosis op dag 1 en na herhaalde dosering (dag 21) en vergeleken tussen combinatietherapie en monotherapie. De farmacokinetiek van GSK1120212 werd ook beoordeeld. Veiligheid, verdraagbaarheid en klinische activiteit werden geëvalueerd in 4 doseringscohorten. Deze cohorten kunnen worden uitgebreid voor aanvullende veiligheidsgegevens. Onderwerpen werden gerandomiseerd naar verschillende cohorten.

Studietype

Studietype

Beschrijft de aard van een klinische studie. Onderzoekstypen omvatten interventionele studies (ook wel klinische studies genoemd), observationele studies (inclusief patiëntenregistraties) en uitgebreide toegang.
Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

Inschrijving

Het aantal deelnemers aan een klinische studie. De "verwachte" inschrijving is het beoogde aantal deelnemers dat de onderzoekers nodig hebben voor het onderzoek.
430

Fase

Fase

De fase van een klinische proef waarin een medicijn of biologisch product wordt bestudeerd, gebaseerd op definities die zijn ontwikkeld door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). De fase is gebaseerd op het doel van het onderzoek, het aantal deelnemers en andere kenmerken. Er zijn vijf fasen: vroege fase 1 (voorheen vermeld als fase 0), fase 1, fase 2, fase 3 en fase 4. Niet van toepassing wordt gebruikt om onderzoeken te beschrijven zonder door de FDA gedefinieerde fasen, inclusief onderzoeken van apparaten of gedragsinterventies.
  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Australië
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, Australië, 2145
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Heidelberg, Victoria, Australië, 3084
        • Novartis Investigative Site
  • Verenigde Staten
    • California
      • Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90025
        • Novartis Investigative Site
      • San Francisco, California, Verenigde Staten, 94115
        • Novartis Investigative Site
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Verenigde Staten, 80045
        • Novartis Investigative Site
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Verenigde Staten, 06520
        • Novartis Investigative Site
    • Florida
      • Tampa, Florida, Verenigde Staten, 33612
        • Novartis Investigative Site
    • Maryland
      • Lutherville-Timonium, Maryland, Verenigde Staten, 21093
        • Novartis Investigative Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02114
        • Novartis Investigative Site
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02215
        • Novartis Investigative Site
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Verenigde Staten, 55905
        • Novartis Investigative Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19104
        • Novartis Investigative Site
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Verenigde Staten, 37203
        • Novartis Investigative Site
      • Nashville, Tennessee, Verenigde Staten, 37232
        • Novartis Investigative Site
    • Texas
      • Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030-4009
        • Novartis Investigative Site

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Geschiktheidscriteria

De belangrijkste eisen waaraan mensen die willen deelnemen aan een klinische studie moeten voldoen of de eigenschappen die ze moeten hebben. Geschiktheidscriteria bestaan ​​uit zowel inclusiecriteria (die vereist zijn voor een persoon om deel te nemen aan het onderzoek) als uitsluitingscriteria (die voorkomen dat een persoon deelneemt). Soorten geschiktheidscriteria zijn onder meer of een onderzoek gezonde vrijwilligers accepteert, leeftijds- of leeftijdsgroepvereisten heeft, of wordt beperkt door geslacht.

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (VOLWASSEN, OUDER_ADULT)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Belangrijkste opnamecriteria:

  • In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.
  • Mannelijke of vrouwelijke leeftijd 18 jaar of ouder; in staat zijn om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
  • BRAF-mutatiepositief melanoom of dikkedarmkanker; andere BRAF-mutatiepositieve tumortypen kunnen worden overwogen.
  • Meetbare ziekte volgens RECIST versie 1.1.
  • Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status van 0 of 1 voor deel A en B. Proefpersonen met Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status van 2 of minder kunnen worden opgenomen in deel C met goedkeuring van de medische monitor.
  • Ga akkoord met de vereisten voor anticonceptie.
  • Calciumfosforproduct minder dan 4,0 mmol2/L2.
  • Adequate orgaansysteemfunctie.

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

  • Krijgt momenteel kankertherapie (chemotherapie, bestralingstherapie, immunotherapie of biologische therapie).
  • Deel A en deel B: Voorafgaande blootstelling aan BRAF- of MEK-remmers, tenzij goedgekeurd door de GSK Medical Monitor.
  • Deel C: Voorafgaande blootstelling aan BRAF- of MEK-remmers. Eerdere antikankertherapie in de gemetastaseerde setting, met uitzondering van maximaal één regime van chemotherapie en/of interleukine-2 (IL-2).
  • Deel D: Eerdere blootstelling aan BRAF-remmers. Voor ipilimumab is een wash-outperiode van 6 weken vereist.
  • Kreeg een onderzoeksgeneesmiddel tegen kanker binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel --- er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken tussen de laatste dosis van het eerdere onderzoeksgeneesmiddel tegen kanker en de eerste dosis van studie medicijn.
  • Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn of vereist een van deze medicijnen tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Huidig ​​​​gebruik van therapeutische warfarine.
  • Elke grote operatie, radiotherapie of immunotherapie in de afgelopen 4 weken. Beperkte radiotherapie in de afgelopen 2 weken.
  • Chemotherapieregimes met vertraagde toxiciteit in de afgelopen 4 weken. Chemotherapieschema's die continu of wekelijks worden gegeven met beperkte kans op vertraagde toxiciteit in de afgelopen 2 weken.
  • Onopgeloste toxiciteit groter dan National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4 Graad 1 van eerdere antikankertherapie behalve alopecia.
  • Geschiedenis van retinale veneuze occlusie, centrale sereuze retinopathie of glaucoom.
  • Predisponerende factoren voor occlusie van de retinale ader, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes, ongecontroleerde hyperlipidemie en coagulopathie.
  • Zichtbare netvliespathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor occlusie van de netvliesader of centrale sereuze retinopathie.
  • Intraoculaire druk hoger dan 21 mm Hg zoals gemeten door tonografie.
  • Glaucoom gediagnosticeerd binnen een maand voorafgaand aan studiedag 1.
  • Aanwezigheid van een actieve gastro-intestinale aandoening of andere aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen aanzienlijk zal verstoren.
  • Bekend humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B- of hepatitis C-infectie.
  • Primaire maligniteit van het centrale zenuwstelsel.
  • Onbehandelde of symptomatische hersenmetastasen, leptomeningeale ziekte of compressie van het ruggenmerg. Proefpersonen die langer dan 1 maand een stabiele dosis corticosteroïden gebruiken of gedurende 2 weken geen corticosteroïden gebruiken, kunnen worden ingeschreven met goedkeuring van de medische monitor. Proefpersonen mogen geen enzym-inducerende anti-epileptica krijgen.

  • Proefpersonen met hersenmetastasen zijn uitgesloten, tenzij

    A. Alle bekende laesies moeten vooraf zijn behandeld met chirurgie of stereotactische radiochirurgie, en- b. Hersenlaesie(s), indien nog aanwezig, moet stabiel zijn (d.w.z. geen toename van de grootte van de laesie) gedurende ≥90 dagen voorafgaand aan de eerste dosis in het onderzoek (moet worden gedocumenteerd met twee opeenvolgende MRI- of CT-scans met contrastmiddel), en c. Asymptomatisch zonder behoefte aan corticosteroïden gedurende ≥ 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis in het onderzoek, en d. Geen enzyminducerende anticonvulsiva gedurende ≥ 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis in het onderzoek.

  • Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
  • Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden waardoor naleving van het protocol niet mogelijk is.
  • QTc-interval groter dan of gelijk aan 480 msec.
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 24 weken.
  • Klasse II, III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association.
  • Abnormale hartklepmorfologie (proefpersonen met minimale afwijkingen kunnen met toestemming van de medische monitor in onderzoek worden opgenomen.
  • Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie
  • Patiënten met intracardiale defibrillatoren of permanente pacemakers.
  • Hartmetastasen
  • Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan de onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen.
  • Zwangere of zogende vrouw.
  • Onwil of onvermogen om de in het protocol vereiste procedures te volgen.
  • Ongecontroleerde diabetes, hypertensie of andere medische aandoeningen die de beoordeling van toxiciteit kunnen verstoren.
  • Personen met een bekende glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: BEHANDELING
  • Toewijzing: NIET_RANDOMISEERD
  • Masker: GEEN

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm

Deelnemersgroep / Arm

Een groep of subgroep van deelnemers aan een klinische studie die een specifieke interventie/behandeling krijgt, of geen interventie, volgens het protocol van de studie.
Interventie / Behandeling

Interventie / Behandeling

Een proces of actie die centraal staat in een klinische studie. Interventies omvatten medicijnen, medische hulpmiddelen, procedures, vaccins en andere producten die in onderzoek zijn of al beschikbaar zijn. Interventies kunnen ook niet-invasieve benaderingen omvatten, zoals onderwijs of het aanpassen van voeding en lichaamsbeweging.
EXPERIMENTEEL: Arm deel A
Dag 1: GSK2118436 75 mg; Dag 2 tot en met dag 16: GSK1120212 2 mg; Dag 15: GSK2118436 75 mg +GSK1120212 2 mg Geneesmiddel-geneesmiddelinteractie
Geneesmiddel: GSK2118436
GSK2118436 is een krachtige en selectieve remmer van BRAF-kinase-activiteit met een werkingsmechanisme dat consistent is met adenosinetrifosfaat-competitieve remming.
Geneesmiddel: GSK1120212
GSK1120212 is een krachtige en zeer selectieve remmer van MEK1/2-activering en kinase-activiteit.
EXPERIMENTEEL: Arm deel B
GSK2118436 + GSK1120212 Dosisescalatie tot een maximaal getolereerde combinatiedosis
Geneesmiddel: GSK2118436
GSK2118436 is een krachtige en selectieve remmer van BRAF-kinase-activiteit met een werkingsmechanisme dat consistent is met adenosinetrifosfaat-competitieve remming.
EXPERIMENTEEL: Armdeel C
GSK2118436 + GSK1120212 cohortuitbreiding voor veiligheid en werkzaamheid
Geneesmiddel: GSK2118436
GSK2118436 is een krachtige en selectieve remmer van BRAF-kinase-activiteit met een werkingsmechanisme dat consistent is met adenosinetrifosfaat-competitieve remming.
Geneesmiddel: GSK1120212
GSK1120212 is een krachtige en zeer selectieve remmer van MEK1/2-activering en kinase-activiteit.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Primaire uitkomstmaten

In het protocol van een klinische studie, de geplande uitkomstmaat die het belangrijkst is voor het evalueren van het effect van een interventie/behandeling. De meeste klinische onderzoeken hebben één primaire uitkomstmaat, maar sommige hebben er meer dan één.
Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Deel A: Maximale plasmaconcentratie (Cmax) van een enkelvoudige dosis dabrafenib alleen toegediend en in combinatie met trametnib
Tijdsspanne: Dag 15
Bloedmonsters voor PK-analyse van dabrafenib en zijn metabolieten hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) en desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) werden verkregen vóór de dosis en op 1, 2, 3, 4, 6, 8 , 10 en 24 uur na toediening van dabrafenib. Uit de plasmaconcentratie-tijdcurve werd de PK-parameter Cmax bepaald door middel van standaard niet-compartimentele analyse met behulp van WinNonlin. Cmax-gegevens worden gerapporteerd als geometrische kleinste-kwadratengemiddelden.
Dag 15
Deel A: AUC (0-t) en AUC (0-inf) van Dabrafenib en zijn metabolieten
Tijdsspanne: Dag 15
Bloedmonsters voor PK-analyse van dabrafenib en zijn metabolieten hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) en desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) werden verkregen vóór de dosis en op 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en 24 uur na toediening van dabrafenib. De AUC wordt gedefinieerd als de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve van dabrafenib als maat voor de blootstelling aan het geneesmiddel. AUC (0-inf) wordt gedefinieerd als de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve vanaf tijdstip nul (vóór toediening) geëxtrapoleerd naar oneindige tijd. AUC (0-t) wordt gedefinieerd als de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve vanaf tijdstip nul (vóór toediening) tot het laatste tijdstip van meetbare concentratie. Datums worden gerapporteerd als geometrische kleinste-kwadratengemiddelden.
Dag 15
Deel B: Aantal deelnemers met een bijwerking (AE) of een ernstige bijwerking (SAE)
Tijdsspanne: Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 8 jaar)
Een AE wordt gedefinieerd als elk ongunstig en onbedoeld teken (inclusief een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte (nieuw of verergerd) die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel. Een SAE wordt gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval dat, bij welke dosis dan ook, de dood tot gevolg heeft, levensbedreigend is, ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname vereist, invaliditeit/onbekwaamheid tot gevolg heeft, een aangeboren afwijking/geboorteafwijking is, of een gebeurtenis is van mogelijke door medicijnen veroorzaakte leverbeschadiging.
Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 8 jaar)
Deel B: Aantal deelnemers met een verandering in de chemietoxiciteitsgraad in het slechtste geval ten opzichte van de uitgangswaarde
Tijdsspanne: Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 8 jaar)
Klinische chemische parameters werden samengevat volgens de National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-klasse, versie 4.0. Graad 1, Mild; Graad 2, Matig; Graad 3 (G3), ernstig; Graad 4 (G4), levensbedreigend of invaliderend; Graad 5, Dood. Er worden alleen gegevens gepresenteerd voor die parameters waarvoor een verhoging tot Graad 3 of Graad 4 optrad. Van deelnemers met een ontbrekend basislijncijfer werd aangenomen dat ze een basislijncijfer van 0 hadden. Alle verhogingen waren een verhoging van het cijfer ten opzichte van de basislijn. Alleen beschrijvende analyse.
Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 8 jaar)
Deel B: Aantal deelnemers met slechtst mogelijke chemieverandering van basislijn met betrekking tot normaal bereik
Tijdsspanne: Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 8 jaar)
Voor klinische chemische parameters die niet werden beoordeeld volgens de NCI CTCAE-criteria, werden veranderingen boven (Hoog) en onder (Laag) het normale bereik beoordeeld. Van deelnemers met ontbrekende baseline werd aangenomen dat ze binnen het normale bereik vielen. Deelnemers werden twee keer geteld als het onderwerp "afgenomen tot laag" en verhoogd tot hoog" tijdens de post-baseline-periode. Alleen beschrijvende analyse.
Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 8 jaar)
Deel B: Aantal deelnemers met een verandering in de graad van hematologietoxiciteit in het slechtste geval ten opzichte van de uitgangswaarde
Tijdsspanne: Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 8 jaar)
Hematologische parameters werden samengevat volgens de National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-klasse, versie 4.0. Graad 1, Mild; Graad 2, Matig; Graad 3 (G3), ernstig; Graad 4 (G4), levensbedreigend of invaliderend; Graad 5, Dood. Er worden alleen gegevens gepresenteerd voor die parameters waarvoor een verhoging tot Graad 3 of Graad 4 optrad. Van deelnemers met een ontbrekend basislijncijfer werd aangenomen dat ze een basislijncijfer van 0 hadden. Alle verhogingen waren een verhoging van het cijfer ten opzichte van de basislijn. Alleen beschrijvende analyse.
Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 8 jaar)
Deel B: Aantal deelnemers met hematologische verandering in het slechtste geval van basislijn met betrekking tot normaal bereik
Tijdsspanne: Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 8 jaar)
Voor hematologieparameters die niet werden beoordeeld volgens de NCI CTCAE-criteria, werden veranderingen boven (Hoog) en onder (Laag) het normale bereik beoordeeld. Van deelnemers met ontbrekende baseline werd aangenomen dat ze binnen het normale bereik vielen. Deelnemers werden twee keer geteld als het onderwerp "afgenomen tot laag" en verhoogd tot hoog" tijdens de post-baseline-periode. Alleen beschrijvende analyse.
Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 8 jaar)
Deel B: Aantal deelnemers met de aangegeven verandering in het slechtste geval ten opzichte van de basislijn in hartslag en bloeddruk
Tijdsspanne: Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 8 jaar)
Bloeddruk en hartslag werden samengevat volgens NCI CTCAE-klasse, versie 4.0. Graad 1, Mild; Graad 2, Matig; Graad 3 (G3), ernstig; Graad 4 (G4), levensbedreigend of invaliderend; Graad 5, Dood. Gegevens worden alleen gepresenteerd voor die parameters waarvoor een verhoging naar G3 of G4 heeft plaatsgevonden. Bloeddrukmeting omvatte systolische bloeddruk (SBP, millimeter kwik [mmHg]) en diastolische bloeddruk (DBP). Hartslag is de maat voor hartslagen per minuut (bpm). Veranderingen in de hartslag, afname tot <60 bpm, verandering naar normaal of geen verandering, of toename tot >100 bpm worden weergegeven.
Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 8 jaar)
Deel C (gerandomiseerd): aantal deelnemers met BRAF-mutant gemetastaseerd melanoom met beste algehele respons zoals beoordeeld door de onderzoeker
Tijdsspanne: Van de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot het eerste gedocumenteerde bewijs van een bevestigde volledige respons of gedeeltelijke respons (tot ongeveer 7 jaar)
De beste algehele respons wordt gedefinieerd als volledige respons (CR: het verdwijnen van alle doellaesies. Eventuele pathologische lymfeklieren moeten zich <10 millimeter [mm] in de korte as bevinden.) of gedeeltelijke respons (PR: ten minste 30% afname van de som van de diameters van de doellaesies, met als referentie de Baseline-som van de diameters [bijv. procentuele verandering ten opzichte van de basislijn]). Deelnemers met onbekende of ontbrekende antwoorden werden beschouwd als non-responders. Om de status PR of CR te krijgen, moet een bevestigende ziektebeoordeling zijn uitgevoerd niet minder dan 28 dagen nadat voor het eerst aan de criteria voor respons werd voldaan. De respons werd beoordeeld door een onderzoeker volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versie 1.1.
Van de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot het eerste gedocumenteerde bewijs van een bevestigde volledige respons of gedeeltelijke respons (tot ongeveer 7 jaar)
Deel C (gerandomiseerd): aantal deelnemers met BRAF-mutant gemetastaseerd melanoom met beste algehele respons beoordeeld door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR)
Tijdsspanne: Van de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot het eerste gedocumenteerde bewijs van een bevestigde volledige respons of gedeeltelijke respons (tot ongeveer 19 maanden)
De beste algehele respons wordt gedefinieerd als volledige respons (CR: het verdwijnen van alle doellaesies. Eventuele pathologische lymfeklieren moeten <10 mm in de korte as zijn.) of gedeeltelijke respons (PR: ten minste 30% afname van de som van de diameters van de doellaesies, waarbij als referentie de som van de basislijn van de diameters [bijv. , procentuele verandering ten opzichte van de basislijn]). Deelnemers met onbekende of ontbrekende antwoorden werden beschouwd als non-responders. Om de status PR of CR te krijgen, moet een bevestigende ziektebeoordeling zijn uitgevoerd niet minder dan 28 dagen nadat voor het eerst aan de criteria voor respons werd voldaan. De respons werd geëvalueerd door BICR volgens RECIST, versie 1.1.
Van de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot het eerste gedocumenteerde bewijs van een bevestigde volledige respons of gedeeltelijke respons (tot ongeveer 19 maanden)
Deel C (Crossover): aantal deelnemers met BRAF-mutant gemetastaseerd melanoom met beste algehele respons zoals beoordeeld door de onderzoeker
Tijdsspanne: Van de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot het eerste gedocumenteerde bewijs van een bevestigde volledige respons of gedeeltelijke respons (tot ongeveer 7 jaar)
De beste algehele respons wordt gedefinieerd als volledige respons (CR: het verdwijnen van alle doellaesies. Eventuele pathologische lymfeklieren moeten <10 mm in de korte as zijn.) of gedeeltelijke respons (PR: ten minste 30% afname van de som van de diameters van de doellaesies, waarbij als referentie de som van de basislijn van de diameters [bijv. , procentuele verandering ten opzichte van de basislijn]). Deelnemers met onbekende of ontbrekende antwoorden werden beschouwd als non-responders. Om de status PR of CR te krijgen, moet een bevestigende ziektebeoordeling zijn uitgevoerd niet minder dan 28 dagen nadat voor het eerst aan de criteria voor respons werd voldaan. De respons werd beoordeeld door een onderzoeker volgens RECIST, versie 1.1.
Van de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot het eerste gedocumenteerde bewijs van een bevestigde volledige respons of gedeeltelijke respons (tot ongeveer 7 jaar)
Deel C (gerandomiseerd): Progressievrije overleving (PFS) zoals beoordeeld door de onderzoeker
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot de vroegste datum van ziekteprogressie (PD) of overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 7 jaar)
PFS wordt gedefinieerd als het interval tussen de datum van randomisatie en de vroegste datum van PD of overlijden door welke oorzaak dan ook. PD was gebaseerd op radiografisch of fotografisch bewijs en beoordelingen werden gemaakt door de onderzoeker volgens RECIST, versie 1.1. PD wordt gedefinieerd als een toename van ten minste 20% van de som van de diameters van de doellaesies, waarbij als referentie de kleinste som van de diameters wordt gebruikt die is geregistreerd sinds de start van de behandeling (bijv. som van geregistreerde diameters sinds de start van de behandeling). Daarnaast moet de som een ​​absolute toename hebben vanaf nadir van 5 mm. Deelnemers die antikankertherapie kregen voorafgaand aan de datum van gedocumenteerde gebeurtenissen, werden gecensureerd bij de laatste adequate beoordeling voorafgaand aan de start van de therapie. Als de deelnemer geen gedocumenteerde datum van gebeurtenissen had, werden PFS en overleving gecensureerd op de datum van de laatste adequate beoordeling.
Vanaf de datum van randomisatie tot de vroegste datum van ziekteprogressie (PD) of overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 7 jaar)
Deel C (Crossover): Progressievrije overleving (PFS) zoals beoordeeld door de onderzoeker
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot de vroegste datum van ziekteprogressie (PD) of overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 7 jaar)
PFS wordt gedefinieerd als het interval tussen de eerste dosis onderzoeksmedicatie en de vroegste datum van PD of overlijden door welke oorzaak dan ook. PD was gebaseerd op radiografisch of fotografisch bewijs en beoordelingen werden gemaakt door de onderzoeker volgens RECIST, versie 1.1. PD wordt gedefinieerd als een toename van ten minste 20% van de som van de diameters van de doellaesies, waarbij als referentie de kleinste som van de diameters wordt gebruikt die is geregistreerd sinds de start van de behandeling (bijv. som van geregistreerde diameters sinds de start van de behandeling). Daarnaast moet de som een ​​absolute toename hebben vanaf nadir van 5 mm. Deelnemers kregen antikankertherapie vóór de datum van gedocumenteerde gebeurtenissen en werden gecensureerd bij de laatste adequate beoordeling, voorafgaand aan de start van de therapie. Als de deelnemer geen gedocumenteerde datum van gebeurtenissen had, werden PFS en overleving gecensureerd op de datum van de laatste adequate beoordeling.
Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot de vroegste datum van ziekteprogressie (PD) of overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 7 jaar)
Deel C (gerandomiseerd): Progressievrije overleving (PFS) zoals beoordeeld door de geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR)
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot de vroegste datum van ziekteprogressie (PD) of overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 19 maanden)
PFS wordt gedefinieerd als het interval tussen de datum van randomisatie en de vroegste datum van PD of overlijden door welke oorzaak dan ook. PD was gebaseerd op radiografisch of fotografisch bewijs en beoordelingen werden gemaakt door de BICR volgens RECIST, versie 1.1. PD wordt gedefinieerd als een toename van ten minste 20% van de som van de diameters van de doellaesies, waarbij als referentie de kleinste som van de diameters wordt gebruikt die is geregistreerd sinds de start van de behandeling (bijv. som van geregistreerde diameters sinds de start van de behandeling). Daarnaast moet de som een ​​absolute toename hebben vanaf nadir van 5 mm. Deelnemers die antikankertherapie kregen voorafgaand aan de datum van gedocumenteerde gebeurtenissen, werden gecensureerd bij de laatste adequate beoordeling voorafgaand aan de start van de therapie. Als de deelnemer geen gedocumenteerde datum van gebeurtenissen had, werden PFS en overleving gecensureerd op de datum van de laatste adequate beoordeling
Vanaf de datum van randomisatie tot de vroegste datum van ziekteprogressie (PD) of overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 19 maanden)
Deel C (gerandomiseerd): Responsduur zoals beoordeeld door de onderzoeker en geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR)
Tijdsspanne: Eerste gedocumenteerde bewijs van PR of CR tot de datum van het eerste gedocumenteerde teken van ziekteprogressie of de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 19 maanden)
Responsduur voor deelnemers met ofwel een CR (het verdwijnen van alle doellaesies. Eventuele pathologische lymfeklieren moeten <10 mm in de korte as zijn.) of PR (minstens 30% afname van de som van de diameters van de doellaesies, waarbij als referentie de som van de basislijn van de diameters wordt genomen [bijv. vanaf baseline]) wordt gedefinieerd als de tijd vanaf het eerste gedocumenteerde bewijs van een PR of CR tot het eerste gedocumenteerde teken van ziekteprogressie (PD) of overlijden door welke oorzaak dan ook. PD wordt gedefinieerd als een toename van ten minste 20% van de som van de diameters van de doellaesies, waarbij als referentie de kleinste som van de diameters wordt gebruikt die is geregistreerd sinds de start van de behandeling (bijv. som van geregistreerde diameters sinds de start van de behandeling). Daarnaast moet de som een ​​absolute toename hebben vanaf nadir van 5 mm.
Eerste gedocumenteerde bewijs van PR of CR tot de datum van het eerste gedocumenteerde teken van ziekteprogressie of de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 19 maanden)
Deel C (gerandomiseerd): Aantal deelnemers met een bijwerking (AE) of een ernstige bijwerking (SAE)
Tijdsspanne: Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
Een AE wordt gedefinieerd als elk ongunstig en onbedoeld teken (inclusief een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte (nieuw of verergerd) die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel. Een SAE is elk ongewenst medisch voorval dat, bij welke dosis dan ook, de dood tot gevolg heeft, levensbedreigend is, ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname vereist, invaliditeit/onbekwaamheid tot gevolg heeft, een aangeboren afwijking/geboorteafwijking is, of een voorval is van mogelijk drugsgebruik. -geïnduceerde leverbeschadiging.
Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
Deel C (gerandomiseerd): aantal deelnemers met een verandering in chemietoxiciteitsgraad in het slechtste geval ten opzichte van de uitgangswaarde
Tijdsspanne: Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
Klinische chemische parameters werden samengevat volgens de National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-klasse, versie 4.0. Graad 1, Mild; Graad 2, Matig; Graad 3 (G3), ernstig; Graad 4 (G4), levensbedreigend of invaliderend; Graad 5, Dood. Er worden alleen gegevens gepresenteerd voor die parameters waarvoor een verhoging tot Graad 3 of Graad 4 optrad. Van deelnemers met een ontbrekend basislijncijfer werd aangenomen dat ze een basislijncijfer van 0 hadden. Alle verhogingen waren een verhoging van het cijfer ten opzichte van de basislijn. Alleen beschrijvende analyse.
Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
Deel C (willekeurig): aantal deelnemers met slechtst mogelijke chemieverandering van basislijn ten opzichte van normaal bereik
Tijdsspanne: Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
Voor klinische chemische parameters die niet werden beoordeeld volgens de NCI CTCAE-criteria, werden veranderingen boven (Hoog) en onder (Laag) het normale bereik beoordeeld. Van deelnemers met ontbrekende baseline werd aangenomen dat ze binnen het normale bereik vielen. Deelnemers werden twee keer geteld als het onderwerp "afgenomen tot laag" en verhoogd tot hoog" tijdens de post-baseline-periode. Alleen beschrijvende analyse.
Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
Deel C (gerandomiseerd): aantal deelnemers met een verandering in hematologische toxiciteitsgraad in het slechtste geval ten opzichte van de uitgangswaarde
Tijdsspanne: Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
Hematologische parameters werden samengevat volgens de CTCAE-graad van de National Cancer Institutes (NCI), versie 4.0. Graad 1, Mild; Graad 2, Matig; Graad 3, ernstig; Graad 4, levensbedreigend of invaliderend; Graad 5, Dood. Er worden alleen gegevens gepresenteerd voor die parameters waarvoor een stijging Graad 3 of Graad 4 optrad. Van deelnemers met een ontbrekend basislijncijfer werd aangenomen dat ze een basislijncijfer van 0 hadden. Alle verhogingen waren een verhoging van het cijfer ten opzichte van de basislijn. Alleen beschrijvende analyse.
Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
Deel C (gerandomiseerd): aantal deelnemers met hematologische verandering in het slechtste geval ten opzichte van de uitgangswaarde ten opzichte van het normale bereik
Tijdsspanne: Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
Voor hematologieparameters die niet werden beoordeeld volgens de NCI CTCAE-criteria, werden veranderingen boven (Hoog) en onder (Laag) het normale bereik beoordeeld. Van deelnemers met ontbrekende baseline werd aangenomen dat ze binnen het normale bereik vielen. Deelnemers werden twee keer geteld als het onderwerp "afgenomen tot laag" en verhoogd tot hoog" tijdens de post-baseline-periode. Alleen beschrijvende analyse.
Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
Deel C (willekeurig): aantal deelnemers met de aangegeven verandering in het slechtste geval ten opzichte van de basislijn in hartslag en bloeddruk
Tijdsspanne: Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
De bloeddruk werd samengevat volgens de CTCAE-graad van de National Cancer Institutes (NCI), versie 4.0. Graad 1, Mild; Graad 2, Matig; Graad 3 (G3), ernstig; Graad 4 (G4), levensbedreigend of invaliderend; Graad 5, Dood. Gegevens worden alleen gepresenteerd voor die parameters waarvoor een stijging naar G3 of G4 is opgetreden.lood drukmeting omvatte systolische bloeddruk (BP, millimeter kwik [mmHg]) en diastolische bloeddruk (DBP). De wijziging in het slechtste geval ten opzichte van de basislijn werd berekend als de post-basislijnwaarde minus de basislijnwaarde. Hartslag is de maat voor hartslagen per minuut (bpm). Veranderingen in de hartslag, afname tot <60 bpm, verandering naar normaal of geen verandering, of toename tot >100 bpm worden weergegeven.
Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
Deel D (Analyt=GSK2118436): Maximale plasmaconcentratie (Cmax) van een enkelvoudige en herhaalde dosis dabrafenib alleen en in combinatie met trametinib
Tijdsspanne: Dag 1 en dag 21
De PK-parameter Cmax werd beoordeeld. Bloedmonsters voor farmacokinetische analyse van dabrafenib werden verkregen op dag 1 vóór de dosis en op dag 21 vóór de dosis en op 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en 24 uur (24 uur alleen op dag 1). ) toediening na de dosis. Uit de plasmaconcentratie-tijdcurve werd de PK-parameter tmax bepaald door middel van standaard niet-compartimentele analyse met behulp van WinNonlin. Cmax-gegevens worden gerapporteerd als geometrische kleinste-kwadratengemiddelden.
Dag 1 en dag 21
Deel D (analyt=GSK2118436): Tmax van een enkelvoudige en herhaalde dosis dabrafenib alleen en in combinatie met trametinib
Tijdsspanne: Dag 1 en dag 21
tmax is gedefinieerd als het tijdstip van optreden van Cmax. Bloedmonsters voor farmacokinetische analyse van dabrafenib werden verkregen op dag 1 en dag 21 vóór de dosis en op 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en 24 uur (24 uur alleen op dag 1) na toediening. -dosis toediening. Uit de plasmaconcentratie-tijdcurve werd de PK-parameter tmax bepaald door middel van standaard niet-compartimentele analyse met behulp van WinNonlin.
Dag 1 en dag 21
Deel D (analyt=GSK2118436): AUC (0-tau) en AUC (0-inf) van enkelvoudige en herhaalde doses van dabrafenib alleen en in combinatie met trametinib
Tijdsspanne: Dag 1 en dag 21
De farmacokinetische parameters werden bepaald voor oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve van tijd nul (vóór dosis) tot laatste tijd van meetbare concentratie AUC (0-tau) en vanaf tijd nul (vóór dosis) geëxtrapoleerd naar oneindige tijd AUC (0-tau). info). Bloedmonsters voor PK-analyse van de metabolieten van dabrafenib werden verkregen op dag 1 en dag 21 vóór de dosis en op 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en 24 uur (24 uur alleen op dag 1). ) toediening na de dosis.
Dag 1 en dag 21
Deel D: Aantal deelnemers met een bijwerking (AE) of een ernstige bijwerking (SAE)
Tijdsspanne: Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
Een AE wordt gedefinieerd als elk ongunstig en onbedoeld teken (inclusief een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte (nieuw of verergerd) die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel. Een SAE is elk ongewenst medisch voorval dat, bij welke dosis dan ook, de dood tot gevolg heeft, levensbedreigend is, ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname vereist, invaliditeit/onbekwaamheid tot gevolg heeft, een aangeboren afwijking/geboorteafwijking is, of een gebeurtenis is voor mogelijk geneesmiddelgebruik. -geïnduceerde leverbeschadiging.
Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
Deel D: Aantal deelnemers met een verandering in de chemietoxiciteit in het slechtste geval ten opzichte van de uitgangswaarde
Tijdsspanne: Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
Klinische chemische parameters werden samengevat volgens de National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-klasse, versie 4.0. Graad 1, Mild; Graad 2, Matig; Graad 3 (G3), ernstig; Graad 4 (G4), levensbedreigend of invaliderend; Graad 5, Dood. Er worden alleen gegevens gepresenteerd voor die parameters waarvoor een verhoging tot Graad 3 of Graad 4 optrad. Van deelnemers met een ontbrekend basislijncijfer werd aangenomen dat ze een basislijncijfer van 0 hadden. Alle verhogingen waren een verhoging van het cijfer ten opzichte van de basislijn. Alleen beschrijvende analyse.
Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
Deel D: Aantal deelnemers met slechtst mogelijke chemieverandering van basislijn met betrekking tot normaal bereik
Tijdsspanne: Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
Voor klinische chemische parameters die niet werden beoordeeld volgens de NCI CTCAE-criteria, werden veranderingen boven (Hoog) en onder (Laag) het normale bereik beoordeeld. Van deelnemers met ontbrekende baseline werd aangenomen dat ze binnen het normale bereik vielen. Deelnemers werden twee keer geteld als het onderwerp "afgenomen tot laag" en verhoogd tot hoog" tijdens de post-baseline-periode. Alleen beschrijvende analyse.
Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
Deel D: Aantal deelnemers met een verandering in de graad van hematologietoxiciteit in het slechtste geval ten opzichte van de uitgangswaarde
Tijdsspanne: Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
Hematologische parameters werden samengevat volgens de National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-klasse, versie 4.0. Graad 1, Mild; Graad 2, Matig; Graad 3 (G3), ernstig; Graad 4 (G4), levensbedreigend of invaliderend; Graad 5, Dood. Er worden alleen gegevens gepresenteerd voor die parameters waarvoor een verhoging tot Graad 3 of Graad 4 optrad. Van deelnemers met een ontbrekend basislijncijfer werd aangenomen dat ze een basislijncijfer van 0 hadden. Alle verhogingen waren een verhoging van het cijfer ten opzichte van de basislijn. Alleen beschrijvende analyse.
Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
Deel D: Aantal deelnemers met hematologische verandering in het slechtste geval van baseline met betrekking tot normaal bereik
Tijdsspanne: Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
Voor hematologieparameters die niet werden beoordeeld volgens de NCI CTCAE-criteria, werden veranderingen boven (Hoog) en onder (Laag) het normale bereik beoordeeld. Van deelnemers met ontbrekende baseline werd aangenomen dat ze binnen het normale bereik vielen. Deelnemers werden twee keer geteld als het onderwerp "afgenomen tot laag" en verhoogd tot hoog" tijdens de post-baseline-periode. Alleen beschrijvende analyse.
Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
Deel D: Aantal deelnemers met de aangegeven verandering in het slechtste geval ten opzichte van de basislijn in hartslag en bloeddruk
Tijdsspanne: Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)
De bloeddruk werd samengevat volgens de CTCAE-graad van de National Cancer Institutes (NCI), versie 4.0. Graad 1, Mild; Graad 2, Matig; Graad 3 (G3), ernstig; Graad 4 (G4), levensbedreigend of invaliderend; Graad 5, Dood. Gegevens worden alleen gepresenteerd voor die parameters waarvoor een stijging naar G3 of G4 is opgetreden.lood drukmeting omvatte systolische bloeddruk (BP, millimeter kwik [mmHg]) en diastolische bloeddruk (DBP). De wijziging in het slechtste geval ten opzichte van de basislijn werd berekend als de post-basislijnwaarde minus de basislijnwaarde. Hartslag is de maat voor hartslagen per minuut (bpm). Veranderingen in hartslag, afname tot <60 bpm, verandering naar normaal of geen verandering, of toename tot >100 bpm worden weergegeven
Van baseline (dag 1) tot vervolgbezoek (tot ongeveer 7 jaar)

Secundaire uitkomstmaten

Secundaire uitkomstmaten

In het protocol van een klinische studie, een geplande uitkomstmaat die niet zo belangrijk is als de primaire uitkomstmaat voor het evalueren van het effect van een interventie, maar die nog steeds van belang is. De meeste klinische onderzoeken hebben meer dan één secundaire uitkomstmaat.
Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Deel A: Steady-state concentratie van trametinib met gelijktijdige toediening van Dabrafenib
Tijdsspanne: Dag 15 en Dag 16
De steady-state plasmaconcentratie (Css) van trametinib bij gelijktijdige toediening van dabrafenib werd beoordeeld op dag 15 en dag 16. Bij steady-state is de hoeveelheid geneesmiddel die wordt toegediend (in een bepaalde tijdsperiode) gelijk aan de hoeveelheid geneesmiddel die wordt geëlimineerd.
Dag 15 en Dag 16
Deel B: AUC [0-tau] van dabrafenib (DAB) en zijn metaboliet in combinatie met trametinib
Tijdsspanne: Dag 15 en Dag 21
Gebied onder de concentratie-tijdcurve vanaf tijdstip nul (predosering) tot het laatste tijdstip van meetbare concentratie (AUC [0-tau]) werd bepaald. Bloedmonsters voor PK-analyse van dabrafenib en zijn metabolieten hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) en desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) werden verkregen op dag 15 vóór de dosis en op dag 21 vóór de dosis en op 1, 2 , 4, 6 en 8 uur na toediening van de dosis.
Dag 15 en Dag 21
Deel B: Pre-dosis (dal)concentratie aan het einde van het doseringsinterval (Ctau) en maximale plasmaconcentratie (Cmax) van dabrafenib en zijn metaboliet in combinatie met trametinib
Tijdsspanne: Dag 15 en Dag 21
Pre-dosis (dal)concentratie aan het einde van het doseringsinterval (Ctau) en maximale plasmaconcentratie (Cmax) werden beoordeeld voor plasma dabrafenib (DAB) na herhaalde dosering van DAB toegediend in combinatie met trametinib (T). De dalconcentratie wordt gedefinieerd als de plasmaspiegel van een farmaceutisch product gemeten vlak voor de volgende dosis. Bloedmonsters voor PK-analyse van de metabolieten hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) en desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) van dabrafenib werden verkregen op dag 15 vóór de dosis en op dag 21 vóór de dosis en op 1, 2, 4, 6 en 8 uur na toediening van de dosis.
Dag 15 en Dag 21
Deel B: Tmax van Dabrafenib en zijn metaboliet in combinatie met trametinib
Tijdsspanne: Dag 15 en Dag 21
De tmax wordt gedefinieerd als het tijdstip waarop Cmax optreedt. De tmax werd bepaald voor plasma dabrafenib (DAB) na herhaalde dosering van dabrafenib 75 en 150 mg tweemaal daags toegediend in combinatie met trametinib. Bloedmonsters voor PK-analyse van de metabolieten hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) en desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) van dabrafenib werden verkregen op dag 15 vóór de dosis en op dag 21 vóór de dosis en op 1, 2, 4, 6 en 8 uur na toediening van de dosis.
Dag 15 en Dag 21
Deel B (analyt=GSK1120212): AUC (0-tau) beoordeling van trametinib in combinatie met dabrafenib
Tijdsspanne: Dag 15 en Dag 21
AUC (0-tau) wordt gedefinieerd als de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve vanaf tijdstip nul (vóór toediening) tot het laatste tijdstip van meetbare concentratie. De AUC (0-tau) werd beoordeeld voor trametinib in plasma na herhaalde dosering van trametinib in combinatie met dabrafenib. Bloedmonsters voor PK-analyse van de metabolieten van dabrafenib werden verkregen op dag 15 vóór de dosis en op dag 21 vóór de dosis en op 1, 2, 4, 6 en 8 uur na toediening van de dosis.
Dag 15 en Dag 21
Deel B (analyt=GSK1120212): Ctau- en Cmax-beoordelingen van trametinib in combinatie met dabrafenib
Tijdsspanne: Dag 15 en Dag 21
Pre-dosis (dal)concentratie aan het einde van het doseringsinterval (Ctau) en maximale plasmaconcentratie (Cmax) werden beoordeeld voor plasma trametinib na herhaalde dosering van trametinib in combinatie met dabrafenib. Bloedmonsters voor PK-analyse van de metabolieten van dabrafenib werden verkregen op dag 15 vóór de dosis of op dag 21 vóór de dosis en op 1, 2, 4, 6 en 8 uur na toediening van de dosis.
Dag 15 en Dag 21
Deel B (analyt=GSK1120212): Tmax-beoordeling van trametinib in combinatie met dabrafenib
Tijdsspanne: Dag 15 en Dag 21
De tmax wordt gedefinieerd als het tijdstip waarop Cmax optreedt. De PK-parameter voor tmax werd beoordeeld voor trametinib in plasma na herhaalde dosering van trametinib in combinatie met dabrafenib. Bloedmonsters voor PK-analyse van de metabolieten van dabrafenib werden verkregen op dag 15 vóór de dosis of op dag 21 vóór de dosis en op 1, 2, 4, 6 en 8 uur na toediening van de dosis.
Dag 15 en Dag 21
Deel B: Aantal deelnemers met BRAFi-naïef gemuteerd gemetastaseerd melanoom met de beste algehele respons zoals beoordeeld door de onderzoeker
Tijdsspanne: Van de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot het eerste gedocumenteerde bewijs van een bevestigde volledige respons of gedeeltelijke respons (tot ongeveer 8 jaar)
De beste algehele respons wordt gedefinieerd als volledige respons (CR: het verdwijnen van alle doellaesies. Eventuele pathologische lymfeklieren moeten <10 milimeter [mm] in de korte as zijn.) of gedeeltelijke respons (PR: ten minste 30% afname van de som van de diameters van de doellaesies, met als referentie de Baseline-som van de diameters [bijv. procentuele verandering ten opzichte van de basislijn]). Deelnemers met een onbekende of ontbrekende respons werden beschouwd als non-responders. Om de status PR of CR te krijgen, moet een bevestigende ziektebeoordeling zijn uitgevoerd niet minder dan 28 dagen nadat voor het eerst aan de criteria voor respons werd voldaan. De respons werd beoordeeld door een onderzoeker volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versie 1.1. BRAFi-naïeve deelnemers waren degenen met BRAF-mutatie-positief melanoom die niet eerder waren behandeld met een BRAF-remmer.
Van de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot het eerste gedocumenteerde bewijs van een bevestigde volledige respons of gedeeltelijke respons (tot ongeveer 8 jaar)
Deel B: Responsduur zoals beoordeeld door de onderzoeker bij deelnemers met BRAFi-naïef gemuteerd gemetastaseerd melanoom
Tijdsspanne: Eerste gedocumenteerde bewijs van PR of CR tot de datum van ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 8 jaar)
Responsduur voor deelnemers met ofwel een CR (het verdwijnen van alle doellaesies. Eventuele pathologische lymfeklieren moeten <10 mm in de korte as zijn.) of PR (minstens 30% afname van de som van de diameters van de doellaesies, waarbij als referentie de som van de basislijn van de diameters wordt genomen [bijv. vanaf baseline]) wordt gedefinieerd als de tijd vanaf het eerste gedocumenteerde bewijs van een PR of CR tot het eerste gedocumenteerde teken van ziekteprogressie (PD) of overlijden door welke oorzaak dan ook. PD wordt gedefinieerd als een toename van ten minste 20% van de som van de diameters van de doellaesies, waarbij als referentie de kleinste som van de diameters wordt gebruikt die is geregistreerd sinds de start van de behandeling (bijv. som van geregistreerde diameters sinds de start van de behandeling). Daarnaast moet de som een ​​absolute toename hebben vanaf nadir van 5 mm. BRAFi-naïeve deelnemers waren degenen met BRAF-mutatie-positief melanoom die niet eerder waren behandeld met een BRAF-remmer.
Eerste gedocumenteerde bewijs van PR of CR tot de datum van ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 8 jaar)
Deel B: Progressievrije overleving (PFS) zoals beoordeeld door de onderzoeker bij deelnemers met BRAFi-naïef gemuteerd gemetastaseerd melanoom
Tijdsspanne: Vanaf de datum van de eerste dosis tot de vroegste datum van ziekteprogressie (PD) of overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 8 jaar)
PFS wordt gedefinieerd als het interval tussen de eerste dosis onderzoeksmedicatie en de vroegste datum van PD of overlijden door welke oorzaak dan ook. PD was gebaseerd op radiografisch of fotografisch bewijs en beoordelingen werden gemaakt door de onderzoeker volgens RECIST, versie 1.1. PD wordt gedefinieerd als een toename van ten minste 20% van de som van de diameters van de doellaesies, waarbij als referentie de kleinste som van de diameters wordt gebruikt die is geregistreerd sinds de start van de behandeling (bijv. som van geregistreerde diameters sinds de start van de behandeling). Daarnaast moet de som een ​​absolute toename hebben vanaf nadir van 5 mm. BRAFi-naïef waren de deelnemers met BRAF-mutatiepositief melanoom die niet eerder waren behandeld met een BRAF-remmer.
Vanaf de datum van de eerste dosis tot de vroegste datum van ziekteprogressie (PD) of overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 8 jaar)
Deel B: Totale overleving (OS) bij BRAFi-naïeve melanoomdeelnemers
Tijdsspanne: Vanaf de datum van de eerste dosis tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 8 jaar)
OS wordt gedefinieerd als het tijdsinterval tussen de eerste dosis studiemedicatie en de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook. Voor de deelnemers die niet stierven, werd de algehele overleving gecensureerd op de datum van het laatste contact.
Vanaf de datum van de eerste dosis tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 8 jaar)
Deel B: H-scores vóór en na de dosis voor individuele deelnemers
Tijdsspanne: Screening en bij ziekteprogressie (tot circa 8 jaar)
p-ERK en p-AKT, biomarkers in tumorbiopten, werden beoordeeld voor deelnemers met BRAF-gemuteerde darmkanker. De H-score, een samengestelde score die de intensiteit en het percentage kleuring omvat, is een methode om de hoeveelheid eiwit of fosfo-eiwit in een biopsiemonster te beoordelen. De score wordt verkregen door de formule: (3 * percentage sterk kleurende kernen) + (2 * percentage matig kleurende kernen) + (percentage zwak kleurende kernen). De H-score varieert van 0 tot 300, waarbij een score van 0 staat voor de afwezigheid van een van de doeleiwitten en een H-score van 300 voor maximale kleuring en intensiteit van het doeleiwit.
Screening en bij ziekteprogressie (tot circa 8 jaar)
Deel C (gerandomiseerd): totale overleving (OS)
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 7 jaar)
OS wordt gedefinieerd als het tijdsinterval tussen de datum van randomisatie tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook. Voor de deelnemers die niet stierven, werd de algehele overleving gecensureerd op de datum van het laatste contact. Bij het berekenen van de totale overleving werden sterfgevallen als gevolg van cross-over meegenomen.
Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 7 jaar)
Deel C: Plasmaconcentraties van Dabrafenib en zijn metabolieten
Tijdsspanne: Dag 15, Week 8, Week 16, Week 24, Week 32, Week 40, Week 48 en Week 56
Plasmaconcentraties van dabrafenib en zijn metabolieten hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) en desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) werden bepaald na de dagelijkse dosis dabrafenib en trametinib.
Dag 15, Week 8, Week 16, Week 24, Week 32, Week 40, Week 48 en Week 56
Deel C: plasmaconcentraties van trametinib
Tijdsspanne: Dag 15, Week 8, Week 16, Week 24, Week 32, Week 40, Week 48 en Week 56
Plasmaconcentraties van trametinib werden beoordeeld na dagelijkse dosis dabrafenib en trametinib.
Dag 15, Week 8, Week 16, Week 24, Week 32, Week 40, Week 48 en Week 56
Deel C: Orale klaring (CL/F) van Dabrafenib en Trametinib
Tijdsspanne: Dag 15, Week 8, Week 16, Week 24, Week 32, Week 40 en Week 48
De orale klaring (CL/F) van dabrafenib en trametinib werd beoordeeld met behulp van een populatiebenadering. Orale klaring (CL/F) wordt gedefinieerd als het schijnbare plasmavolume in het vasculaire compartiment dat per tijdseenheid wordt vrijgemaakt van geneesmiddel door de processen van metabolisme en uitscheiding. Voor dabrafenib wordt populatie-CL/F gedefinieerd als induceerbare en niet-induceerbare CL/F. Aangezien dabrafenib zijn eigen metabolisme induceert, omvat de totale orale klaring bij steady-state een niet-geïnduceerde (dag 1) component en een geïnduceerde component, zoals geschat door een farmacokinetisch populatiemodel.
Dag 15, Week 8, Week 16, Week 24, Week 32, Week 40 en Week 48
Deel C: Oraal distributievolume (V/F) van Dabrafenib en Trametinib
Tijdsspanne: Dag 15, Week 8, Week 16, Week 24, Week 32, Week 40 en Week 48
Het orale distributievolume (V/F) van dabrafenib en trametinib werd beoordeeld met behulp van een populatiebenadering. Het orale distributievolume (V/F) wordt gedefinieerd als het schijnbare distributievolume in het centrale compartiment.
Dag 15, Week 8, Week 16, Week 24, Week 32, Week 40 en Week 48
Deel D: Cmax van Dabrafenib-metabolieten
Tijdsspanne: Dag 1: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en 24 uur na de dosis. Dag 21: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 10 uur na de dosis
De maximale concentratie (Cmax) van dabrafenib-metabolieten hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) en desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) na enkelvoudige en herhaalde doses DAB alleen en in combinatie met trametinib werd gemeten op Dag 1 en Dag 21 .
Dag 1: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en 24 uur na de dosis. Dag 21: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 10 uur na de dosis
Deel D: Tmax van Dabrafenib-metabolieten
Tijdsspanne: Dag 1: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en 24 uur na de dosis. Dag 21: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 10 uur na de dosis
De tijd tot Cmax (tmax) van DAB-metabolieten hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) en desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) na enkelvoudige en herhaalde doses DAB alleen en in combinatie met trametinib werd gemeten op Dag 1 en Dag 21.
Dag 1: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en 24 uur na de dosis. Dag 21: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 10 uur na de dosis
Deel D: Gebied onder de concentratie-tijdcurve (AUC) van Dabrafenib-metabolieten
Tijdsspanne: Dag 1: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en 24 uur na de dosis. Dag 21: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 10 uur na de dosis
Gebied onder de concentratie-tijdcurve (AUC) van pre-dosis tot doseringsinterval (AUC[0-tau]), van pre-dosis tot het laatste tijdstip van meetbare concentratie (AUC[0-tau]), en van pre- dosis geëxtrapoleerd tot oneindig (AUC[0-inf]) van DAB-metabolieten hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) en desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) na enkelvoudige en herhaalde doses DAB alleen en in combinatie met trametinib werd gemeten op dag 1 en dag 21.
Dag 1: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en 24 uur na de dosis. Dag 21: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 10 uur na de dosis
Deel D: Cmax-beoordeling van trametinib
Tijdsspanne: Dag 1: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en 24 uur na de dosis. Dag 21: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 10 uur na de dosis
Cmax van trametinib na enkelvoudige en herhaalde dosis in combinatie met DAB werd waargenomen op dag 1 en dag 21. Bloedmonsters voor farmacokinetische analyse van dabrafenib werden verkregen op dag 1 vóór de dosis en op dag 21 vóór de dosis en op 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en 24 uur (alleen dag 1) na toediening. dosis toediening. Uit de plasmaconcentratie-tijdcurve werd de PK-parameter tmax bepaald door middel van standaard niet-compartimentele analyse met behulp van WinNonlin. Deelnemers die DAB 75 mg tot DAB 75 mg + Trametinib 2 mg kregen en degenen die DAB 150 mg tot DAB 150 mg + Trametinib 2 mg kregen kreeg Trametinib pas op dag 29; daarom werd Cmax niet geanalyseerd bij deze deelnemers op dag 1 en 21.
Dag 1: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en 24 uur na de dosis. Dag 21: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 10 uur na de dosis
Deel D: Tmax-beoordeling van trametinib
Tijdsspanne: Dag 1: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en 24 uur na de dosis. Dag 21: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 10 uur na de dosis
De tmax van trametinib na enkelvoudige en herhaalde dosis in combinatie met dabrafenib (DAB) werd waargenomen op dag 1 en dag 21. Bloedmonsters voor farmacokinetische analyse van dabrafenib werden verkregen op dag 1 vóór de dosis en op dag 21 vóór de dosis en op 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en 24 uur (alleen dag 1) na toediening. dosis toediening. Uit de plasmaconcentratie-tijdcurve werd de PK-parameter tmax bepaald door middel van standaard niet-compartimentele analyse met behulp van WinNonlin. Deelnemers die DAB 75 mg tot DAB 75 mg + Trametinib 2 mg kregen en degenen die DAB 150 mg tot DAB 150 mg + Trametinib 2 mg kregen kreeg Trametinib pas op dag 29; daarom werd tmax niet geanalyseerd bij deze deelnemers op dag 1 en 21.
Dag 1: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en 24 uur na de dosis. Dag 21: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 10 uur na de dosis
Deel D: Area Under the Concentration-time Curve Assessment van Trametinib
Tijdsspanne: Dag 1: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en 24 uur na de dosis. Dag 21: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 10 uur na de dosis
De AUC(0-tau) na enkelvoudige en herhaalde dosis teametinib alleen en in combinatie met dabrafenib werd waargenomen op dag 1 en dag 21. Bloedmonsters voor farmacokinetische analyse van dabrafenib werden verkregen op dag 1 vóór de dosis en op dag 21 vóór de dosis en op 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en 24 uur (alleen dag 1) na toediening. dosis toediening. Uit de plasmaconcentratie-tijdcurve werd de PK-parameter tmax bepaald door middel van standaard niet-compartimentele analyse met behulp van WinNonlin. Deelnemers die DAB 75 mg tot DAB 75 mg + Trametinib 2 mg kregen en degenen die DAB 150 mg tot DAB 150 mg + Trametinib 2 mg kregen kreeg Trametinib pas op dag 29; daarom werd de AUC(0-tau) niet geanalyseerd bij deze deelnemers op dag 1 en 21.
Dag 1: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en 24 uur na de dosis. Dag 21: voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 10 uur na de dosis
Deel D: Aantal deelnemers met de beste algehele respons zoals beoordeeld door de onderzoeker in deelnemers
Tijdsspanne: Vanaf de datum van de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot het eerste gedocumenteerde bewijs van een bevestigde volledige respons of gedeeltelijke respons (tot ongeveer 7 jaar)
De beste algehele respons wordt gedefinieerd als volledige respons (CR: het verdwijnen van alle doellaesies. Eventuele pathologische lymfeklieren moeten <10 milimeter [mm] in de korte as zijn.) of gedeeltelijke respons (PR: ten minste 30% afname van de som van de diameters van de doellaesies, met als referentie de Baseline-som van de diameters [bijv. procentuele verandering ten opzichte van de basislijn]). Om de status PR of CR te krijgen, moet een bevestigende ziektebeoordeling worden uitgevoerd niet minder dan 28 dagen nadat voor het eerst aan de criteria voor respons is voldaan. De respons werd beoordeeld door een onderzoeker volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versie 1.1.
Vanaf de datum van de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot het eerste gedocumenteerde bewijs van een bevestigde volledige respons of gedeeltelijke respons (tot ongeveer 7 jaar)
Deel D: Responsduur zoals beoordeeld door de onderzoeker
Tijdsspanne: Eerste gedocumenteerde bewijs van PR of CR tot de datum van ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 7 jaar)
Responsduur voor deelnemers met ofwel een CR (het verdwijnen van alle doellaesies. Eventuele pathologische lymfeklieren moeten <10 mm in de korte as zijn.) of PR (minstens 30% afname van de som van de diameters van de doellaesies, waarbij als referentie de som van de basislijn van de diameters wordt genomen [bijv. vanaf baseline]) wordt gedefinieerd als de tijd vanaf het eerste gedocumenteerde bewijs van een PR of CR tot het eerste gedocumenteerde teken van ziekteprogressie (PD) of overlijden door welke oorzaak dan ook. PD wordt gedefinieerd als een toename van ten minste 20% van de som van de diameters van de doellaesies, waarbij als referentie de kleinste som van de diameters wordt gebruikt die is geregistreerd sinds de start van de behandeling (bijv. som van geregistreerde diameters sinds de start van de behandeling). Daarnaast moet de som een ​​absolute toename hebben vanaf nadir van 5 mm.
Eerste gedocumenteerde bewijs van PR of CR tot de datum van ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 7 jaar)
Deel D: Progressievrije overleving (PFS) zoals beoordeeld door de onderzoeker
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot de vroegste datum van ziekteprogressie (PD) of overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 7 jaar)
PFS wordt gedefinieerd als het interval tussen de datum van randomisatie en de vroegste datum van PD of overlijden door welke oorzaak dan ook. PD was gebaseerd op radiografisch of fotografisch bewijs en beoordelingen werden gemaakt door de onderzoeker volgens RECIST, versie 1.1. PD wordt gedefinieerd als een toename van ten minste 20% van de som van de diameters van de doellaesies, waarbij als referentie de kleinste som van de diameters wordt gebruikt die is geregistreerd sinds de start van de behandeling (bijv. som van geregistreerde diameters sinds de start van de behandeling). Daarnaast moet de som een ​​absolute toename hebben vanaf nadir van 5 mm.
Vanaf de datum van randomisatie tot de vroegste datum van ziekteprogressie (PD) of overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 7 jaar)
Deel D: Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: Vanaf de datum van de eerste dosis tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 7 jaar)
OS wordt gedefinieerd als het tijdsinterval tussen de datum van randomisatie tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook. Voor de deelnemers die niet stierven, werd de algehele overleving gecensureerd op de datum van het laatste contact.
Vanaf de datum van de eerste dosis tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook (tot ongeveer 7 jaar)

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Sponsor

De organisatie of persoon die het onderzoek initieert en die autoriteit en controle heeft over het onderzoek.
Novartis Pharmaceuticals

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (WERKELIJK)

Studie start

De daadwerkelijke datum waarop de eerste deelnemer aan een klinische studie deelnam. De "verwachte" startdatum van de studie is de datum waarvan de onderzoekers denken dat deze de startdatum van de studie zal zijn.
26 maart 2010

Primaire voltooiing (WERKELIJK)

Primaire voltooiing

De datum waarop de laatste deelnemer aan een klinische studie is onderzocht of een interventie heeft ondergaan om definitieve gegevens voor de primaire uitkomstmaat te verzamelen. Of de klinische studie volgens het protocol is beëindigd of is beëindigd, heeft geen invloed op deze datum. Voor klinische onderzoeken met meer dan één primaire uitkomstmaat met verschillende voltooiingsdata verwijst deze term naar de datum waarop de gegevensverzameling voor alle primaire uitkomstmaten is voltooid. De "verwachte" primaire voltooiingsdatum is de datum waarvan de onderzoekers denken dat deze de primaire voltooiingsdatum voor het onderzoek zal zijn.
31 mei 2012

Studie voltooiing (WERKELIJK)

Studie voltooiing

De datum waarop de laatste deelnemer aan een klinisch onderzoek is onderzocht of een interventie/behandeling heeft ondergaan om definitieve gegevens te verzamelen voor de primaire uitkomstmaten, secundaire uitkomstmaten en bijwerkingen (d.w.z. het laatste bezoek van de laatste deelnemer). De "verwachte" voltooiingsdatum van de studie is de datum waarvan de onderzoekers denken dat deze de voltooiingsdatum van de studie zal zijn.
27 februari 2018

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

Eerst ingediend

De datum waarop de onderzoekssponsor of onderzoeker voor het eerst een onderzoeksdossier heeft ingediend bij ClinicalTrials.gov. Er is meestal een vertraging van een paar dagen tussen de eerste ingediende datum en de beschikbaarheid van het dossier op ClinicalTrials.gov (de eerste geposte datum).
12 februari 2010

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

De datum waarop de onderzoekssponsor of onderzoeker voor het eerst een onderzoeksdossier indient dat consistent is met de beoordelingscriteria voor kwaliteitscontrole (QC) van de National Library of Medicine (NLM). De sponsor of onderzoeker moet mogelijk een of meerdere keren een onderzoeksdossier herzien en indienen voordat aan de QC-beoordelingscriteria van NLM wordt voldaan. Het is de verantwoordelijkheid van de sponsor of onderzoeker om ervoor te zorgen dat het onderzoeksdossier consistent is met de NLM QC-beoordelingscriteria.
18 februari 2010

Eerst geplaatst (SCHATTING)

Eerst geplaatst

De datum waarop het onderzoeksdossier voor het eerst beschikbaar was op ClinicalTrials.gov nadat de beoordeling van de kwaliteitscontrole (QC) van de National Library of Medicine (NLM) is afgerond. Er is meestal een vertraging van een paar dagen tussen de datum waarop de onderzoekssponsor of onderzoeker het onderzoeksdossier heeft ingediend en de eerste geposte datum.
19 februari 2010

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (WERKELIJK)

Laatste update geplaatst

De meest recente datum waarop wijzigingen in een onderzoeksdossier beschikbaar zijn gemaakt op ClinicalTrials.gov. Er kan een vertraging optreden tussen het moment waarop de wijzigingen zijn ingediend bij ClinicalTrials.gov door de sponsor of onderzoeker van het onderzoek (de datum waarop de laatste update is ingediend) en de datum waarop de laatste update is gepost.
5 juli 2019

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

De meest recente datum waarop de onderzoekssponsor of onderzoeker wijzigingen in een onderzoeksdossier heeft ingediend die in overeenstemming zijn met de beoordelingscriteria voor kwaliteitscontrole (QC) van de National Library of Medicine (NLM). Het is de verantwoordelijkheid van de sponsor of onderzoeker om ervoor te zorgen dat het onderzoeksdossier consistent is met de NLM QC-beoordelingscriteria.
25 juni 2019

Laatst geverifieerd

Laatst geverifieerd

De meest recente datum waarop de onderzoekssponsor of onderzoeker de informatie over een klinisch onderzoek op ClinicalTrials.gov als nauwkeurig en actueel heeft bevestigd. Indien een studie met een wervingsstatus van werving; nog niet aan het werven; of actief, geen rekrutering is niet bevestigd in de afgelopen 2 jaar, de rekruteringsstatus van de studie wordt weergegeven als onbekend.
1 juni 2019

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

Andere studie-ID-nummers

Identificatoren of ID-nummers anders dan het NCT-nummer die aan een klinisch onderzoek zijn toegewezen door de sponsor, financiers of anderen van het onderzoek. Deze nummers kunnen unieke identificatoren van andere onderzoeksregisters en subsidienummers van de National Institutes of Health bevatten.
  • 113220

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

ONBESLIST

Beschrijving IPD-plan

Novartis zet zich in voor het delen met gekwalificeerde externe onderzoekers, toegang tot gegevens op patiëntniveau en ondersteunende klinische documenten van in aanmerking komende onderzoeken. Deze verzoeken worden beoordeeld en goedgekeurd door een onafhankelijk beoordelingspanel op basis van wetenschappelijke verdienste. Alle verstrekte gegevens worden geanonimiseerd om de privacy van patiënten die hebben deelgenomen aan het onderzoek te respecteren in overeenstemming met de toepasselijke wet- en regelgeving.

Deze beschikbaarheid van onderzoeksgegevens is in overeenstemming met de criteria en het proces beschreven op www.clinicalstudydatarequest.com

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Cookie-instellingen

We gebruiken cookies om ervoor te zorgen dat we u de beste ervaring op onze website bieden. Lees ons privacy- en cookiebeleid voor meer informatie. ...>>>U kunt uw voorkeuren op elk moment wijzigen of uw toestemming intrekken door de cookies van uw website of computer te verwijderen zoals beschreven in het beleid. Accepteer het en kies uw voorkeuren door de overeenkomstige vakjes aan te vinken in het gedeelte "Instellingen beheren" hieronder. Lees onze Servicevoorwaarden zorgvuldig door voordat u verder gaat met het gebruiken van enig onderdeel van deze website.
«Beheer instellingen