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Enquêter sur la sécurité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de GSK2118436 et GSK1120212

25 juin 2019 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals

Une étude ouverte, à dose croissante, de phase I/II pour étudier l'innocuité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité clinique de l'inhibiteur de BRAF GSK2118436 en association avec l'inhibiteur de MEK GSK1120212 chez des sujets atteints de mélanome métastatique à mutation BRAF

Il s'agissait d'une étude ouverte à doses croissantes visant à étudier l'innocuité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité clinique de GSK2118436 et GSK1120212 en association. Cette étude a été conçue en quatre parties. Dans la partie A, l'effet de doses répétées de GSK1120212 sur la pharmacocinétique d'une dose unique de GSK2118436 a été étudié avant d'évaluer les régimes combinés. Dans la partie B, la gamme de combinaisons de doses tolérées a été identifiée à l'aide d'une procédure d'escalade de dose. Dans la partie C, différentes combinaisons de doses de GSK2118436 et GSK1120212 ont été évaluées, sur la base des résultats des cohortes d'escalade de dose. Dans la partie D, la pharmacocinétique et l'innocuité de GSK2118436 administré sous forme de capsules HPMC seules et en association avec GSK1120212 ont été évaluées.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Au cours de la partie A, une cohorte de sujets a reçu une dose unique de GSK2118436 seul (jour 1), puis des doses répétées de GSK1120212 (du jour 2 au jour 15). Le schéma posologique de GSK1120212 était un dosage continu. Une deuxième dose unique de GSK2118436 a été administrée le jour 15 en même temps que GSK1120212. Le jour 16 au jour 28 était une période de sevrage, au cours de laquelle aucun médicament à l'étude n'a été administré. À partir du jour 29, les sujets qui ont choisi de continuer à participer à l'étude ont reçu des doses de GSK2118436. La dose de GSK2118436 après le jour 29 pourrait être modifiée en fonction des données émergentes de la première étude humaine BRF112680. La dose peut être augmentée à un niveau de dose qui a été complété et déterminé comme étant inférieur ou égal à la dose maximale tolérée dans cette étude.

La partie B de l'étude a inscrit des cohortes dans des doses croissantes pour identifier un ensemble de doses admissibles à étendre dans la partie C. Les sujets ont été inscrits dans une conception de cohorte 3+3, avec des niveaux de dose provisoires des deux médicaments. La décision concernant l'escalade vers les niveaux de dose suivants de GSK1120212 et GSK2118436 a été en outre guidée par un modèle de régression logistique bayésien. La première cohorte a commencé à de faibles doses pour les deux médicaments. Des doses allant jusqu'à 300 mg/jour pour GSK2118436 et jusqu'à 3 mg QD pour GSK1120212 ont été étudiées. La dose initiale pourrait être abaissée en fonction des nouvelles données d'autres études et de la partie A.

Cohortes d'expansion inscrites dans la partie C aux niveaux de dose de GSK2118436 et GSK1120212 tels que définis dans la partie B. L'une des doses sélectionnées pourrait inclure GSK2118436 administré en monothérapie à une dose tolérable (inférieure ou égale à la dose maximale tolérée) déterminée dans BRF112680. La partie C était une partie randomisée en ouvert de phase II de l'étude et consistait en des cohortes d'expansion étudiant 2 à 3 niveaux de dose de GSK2118436 et de GSK1120212 en association, et de GSK2118436 administré en monothérapie. Les sujets ont été assignés aux bras de traitement de manière aléatoire pour comparer la tolérance et la sécurité. Les paramètres pharmacocinétiques de la population, l'activité clinique, la durabilité de la réponse et l'innocuité de GSK2118436 et GSK1120212 administrés par voie orale en association et de GSK2118436 en monothérapie ont été évalués.

La partie D consistait en l'évaluation de la pharmacocinétique des gélules GSK2118436 HPMC administrées en monothérapie et en association avec GSK1120212. La pharmacocinétique de GSK2118436 a été évaluée après une dose unique le jour 1 et après administration répétée (jour 21) et comparée entre l'association et la monothérapie. La pharmacocinétique de GSK1120212 a également été évaluée. L'innocuité, la tolérabilité et l'activité clinique ont été évaluées dans 4 cohortes de dosage. Ces cohortes pourraient être élargies pour des données de sécurité supplémentaires. Les sujets ont été randomisés dans différentes cohortes.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

430

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Australie
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, Australie, 2145
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Heidelberg, Victoria, Australie, 3084
        • Novartis Investigative Site
  • États-Unis
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90025
        • Novartis Investigative Site
      • San Francisco, California, États-Unis, 94115
        • Novartis Investigative Site
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • Novartis Investigative Site
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, États-Unis, 06520
        • Novartis Investigative Site
    • Florida
      • Tampa, Florida, États-Unis, 33612
        • Novartis Investigative Site
    • Maryland
      • Lutherville-Timonium, Maryland, États-Unis, 21093
        • Novartis Investigative Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
        • Novartis Investigative Site
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
        • Novartis Investigative Site
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, États-Unis, 55905
        • Novartis Investigative Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
        • Novartis Investigative Site
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, États-Unis, 37203
        • Novartis Investigative Site
      • Nashville, Tennessee, États-Unis, 37232
        • Novartis Investigative Site
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030-4009
        • Novartis Investigative Site

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critères d'inclusion clés :

  • Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.
  • Homme ou femme âgé de 18 ans ou plus ; capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
  • mélanome à mutation BRAF positive ou cancer colorectal ; d'autres types de tumeurs positives à la mutation BRAF peuvent être envisagées.
  • Maladie mesurable selon RECIST version 1.1.
  • Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est de 0 ou 1 pour les parties A et B. Les sujets avec un statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est de 2 ou moins peuvent être inscrits dans la partie C avec l'approbation du moniteur médical.
  • Accepter les exigences en matière de contraception.
  • Produit phosphore calcique inférieur à 4,0 mmol2/L2.
  • Fonction adéquate du système organique.

Critères d'exclusion clés :

  • Recevant actuellement un traitement contre le cancer (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie ou thérapie biologique).
  • Partie A et partie B : exposition antérieure aux inhibiteurs de BRAF ou de MEK, sauf approbation par le moniteur médical de GSK.
  • Partie C : Exposition antérieure aux inhibiteurs de BRAF ou de MEK. Traitement anticancéreux antérieur dans le cadre métastatique, à l'exception d'un régime de chimiothérapie et/ou d'interleukine-2 (IL-2).
  • Partie D : Exposition antérieure aux inhibiteurs de BRAF. Une période de sevrage de 6 semaines est nécessaire pour l'ipilimumab.
  • A reçu un médicament anticancéreux expérimental dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) de l'administration du médicament à l'étude --- au moins 14 jours doivent s'être écoulés entre la dernière dose du médicament anticancéreux expérimental antérieur et la première dose de médicament à l'étude.
  • Utilisation actuelle d'un médicament interdit ou nécessitant l'un de ces médicaments pendant le traitement avec le médicament à l'étude.
  • Utilisation actuelle de la warfarine thérapeutique.
  • Toute chirurgie majeure, radiothérapie ou immunothérapie au cours des 4 dernières semaines. Radiothérapie limitée au cours des 2 dernières semaines.
  • Schémas de chimiothérapie avec toxicité retardée au cours des 4 dernières semaines. Schémas de chimiothérapie administrés en continu ou sur une base hebdomadaire avec un potentiel limité de toxicité retardée au cours des 2 dernières semaines.
  • Toxicité non résolue supérieure aux critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables version 4 Grade 1 d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie.
  • Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne, de rétinopathie séreuse centrale ou de glaucome.
  • Facteurs prédisposant à l'occlusion veineuse rétinienne, y compris l'hypertension non contrôlée, le diabète non contrôlé, l'hyperlipidémie non contrôlée et la coagulopathie.
  • Pathologie rétinienne visible évaluée par un examen ophtalmologique considéré comme un facteur de risque d'occlusion veineuse rétinienne ou de rétinopathie séreuse centrale.
  • Pression intraoculaire supérieure à 21 mm Hg mesurée par tonographie.
  • Glaucome diagnostiqué dans le mois précédant le jour 1 de l'étude.
  • Présence d'une maladie gastro-intestinale active ou d'une autre condition qui interférera de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments.
  • Virus connu de l'immunodéficience humaine, infection par l'hépatite B ou l'hépatite C.
  • Malignité primitive du système nerveux central.
  • Métastase cérébrale non traitée ou symptomatique, maladie leptoméningée ou compression de la moelle épinière. Les sujets qui reçoivent une dose stable de corticostéroïdes pendant plus d'un mois ou sans corticostéroïdes pendant 2 semaines peuvent être inscrits avec l'approbation du moniteur médical. Les sujets ne sont pas autorisés à recevoir des antiépileptiques inducteurs enzymatiques.

  • Les sujets présentant des métastases cérébrales sont exclus, sauf si

    un. Toutes les lésions connues doivent être préalablement traitées par chirurgie ou radiochirurgie stéréotaxique, et- b. La ou les lésions cérébrales, si elles sont toujours présentes, doivent être confirmées stables (c.-à-d. aucune augmentation de la taille de la lésion) pendant ≥ 90 jours avant la première dose de l'étude (doit être documentée par deux IRM ou tomodensitométrie consécutives utilisant un produit de contraste), et c. Asymptomatique sans besoin de corticostéroïdes pendant ≥ 30 jours avant la première dose de l'étude, et d. Aucun anticonvulsivant inducteur enzymatique pendant ≥ 30 jours avant la première dose de l'étude.

  • Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues dans les 6 mois précédant le dépistage.
  • Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole.
  • Intervalle QTc supérieur ou égal à 480 ms.
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent au cours des 24 dernières semaines.
  • Insuffisance cardiaque de classe II, III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association.
  • Morphologie valvulaire cardiaque anormale (les sujets présentant des anomalies minimes peuvent être admis à l'étude avec l'approbation du moniteur médical.
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mm Hg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
  • Patients porteurs de défibrillateurs intracardiaques ou de stimulateurs cardiaques permanents.
  • Métastases cardiaques
  • Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés aux médicaments ou aux excipients à l'étude.
  • Femelle gestante ou allaitante.
  • Refus ou incapacité de suivre les procédures requises dans le protocole.
  • Diabète non contrôlé, hypertension ou autres conditions médicales qui peuvent interférer avec l'évaluation de la toxicité.
  • Sujets présentant un déficit connu en glucose 6 phosphate déshydrogénase.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Bras Partie A
Jour 1 : GSK2118436 75 mg ; Jour 2 à Jour 16 : GSK1120212 2 mg ; Jour 15 : GSK2118436 75 mg + GSK1120212 2 mg Interaction médicamenteuse
Médicament: GSK2118436
GSK2118436 est un inhibiteur puissant et sélectif de l'activité de la BRAF kinase avec un mode d'action compatible avec l'inhibition compétitive de l'adénosine triphosphate.
Médicament: GSK1120212
GSK1120212 est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l'activation de MEK1/2 et de l'activité kinase.
EXPÉRIMENTAL: Bras Partie B
GSK2118436 + GSK1120212 Augmentation de la dose jusqu'à une dose combinée maximale tolérée
Médicament: GSK2118436
GSK2118436 est un inhibiteur puissant et sélectif de l'activité de la BRAF kinase avec un mode d'action compatible avec l'inhibition compétitive de l'adénosine triphosphate.
EXPÉRIMENTAL: Bras Partie C
Extension de la cohorte GSK2118436 + GSK1120212 pour la sécurité et l'efficacité
Médicament: GSK2118436
GSK2118436 est un inhibiteur puissant et sélectif de l'activité de la BRAF kinase avec un mode d'action compatible avec l'inhibition compétitive de l'adénosine triphosphate.
Médicament: GSK1120212
GSK1120212 est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l'activation de MEK1/2 et de l'activité kinase.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Partie A : Concentration plasmatique maximale (Cmax) d'une dose unique de dabrafenib administrée seule et en association avec le trametnib
Délai: Jour 15
Des échantillons de sang pour l'analyse pharmacocinétique du dabrafenib et de ses métabolites hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) et desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) ont été obtenus à la pré-dose et à 1, 2, 3, 4, 6, 8 , 10 et 24 heures après l'administration de dabrafenib. A partir de la courbe concentration plasmatique-temps, le paramètre PK Cmax a été déterminé par une analyse standard non-compartimentale à l'aide de WinNonlin. Les données Cmax sont rapportées sous forme de moyennes géométriques des moindres carrés.
Jour 15
Partie A : ASC (0-t) et ASC (0-inf) du dabrafenib et de ses métabolites
Délai: Jour 15
Des échantillons de sang pour l'analyse pharmacocinétique du dabrafenib et de ses métabolites hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) et desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) ont été obtenus à la pré-dose et à 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après l'administration de dabrafenib. L'ASC est définie comme l'aire sous la courbe concentration-temps du dabrafenib comme mesure de l'exposition au médicament. L'ASC (0-inf) est définie comme l'aire sous la courbe concentration-temps à partir du temps zéro (pré-dose) extrapolée à un temps infini. L'ASC (0-t) est définie comme l'aire sous la courbe concentration-temps entre le temps zéro (pré-dose) et le dernier temps de concentration quantifiable. Les dates sont rapportées sous forme de moyennes géométriques des moindres carrés.
Jour 15
Partie B : Nombre de participants présentant un événement indésirable (EI) ou un événement indésirable grave (SAE)
Délai: De la consultation de référence (jour 1) à la visite de suivi (jusqu'à environ 8 ans)
Un EI est défini comme tout signe défavorable et non intentionnel (y compris un résultat de laboratoire anormal), symptôme ou maladie (nouvelle ou exacerbée) temporairement associé à l'utilisation d'un médicament. Un EIG est défini comme tout événement médical indésirable qui, à n'importe quelle dose, entraîne la mort, met la vie en danger, nécessite une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante, entraîne une invalidité/incapacité, est une anomalie congénitale/anomalie congénitale ou est un événement possible lésion hépatique d'origine médicamenteuse.
De la consultation de référence (jour 1) à la visite de suivi (jusqu'à environ 8 ans)
Partie B : Nombre de participants présentant le pire changement de niveau de toxicité chimique par rapport au niveau de référence
Délai: De la consultation de référence (jour 1) à la visite de suivi (jusqu'à environ 8 ans)
Les paramètres de chimie clinique ont été résumés selon le grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institutes (NCI), version 4.0. Grade 1, doux ; 2e année, modéré ; Grade 3 (G3), sévère ; Grade 4 (G4), mettant la vie en danger ou invalidant ; 5e année, Décès. Les données sont présentées uniquement pour les paramètres pour lesquels une augmentation au grade 3 ou au grade 4 s'est produite. Les participants avec une note de base manquante étaient supposés avoir une note de base de 0. Toutes les augmentations étaient une augmentation de la note par rapport à la ligne de base. Analyse descriptive uniquement.
De la consultation de référence (jour 1) à la visite de suivi (jusqu'à environ 8 ans)
Partie B : Nombre de participants présentant le pire changement de chimie par rapport à la ligne de base par rapport à la plage normale
Délai: De la consultation de référence (jour 1) à la visite de suivi (jusqu'à environ 8 ans)
Pour les paramètres de chimie clinique qui n'ont pas été classés selon les critères NCI CTCAE, les changements au-dessus (élevé) et en dessous (faible) de la plage normale ont été évalués. Les participants dont la ligne de base était manquante étaient supposés se situer dans la plage normale. Les participants ont été comptés deux fois si le sujet "diminuait à faible" et augmentait à élevé "au cours de la période post-ligne de base. Analyse descriptive uniquement.
De la consultation de référence (jour 1) à la visite de suivi (jusqu'à environ 8 ans)
Partie B : Nombre de participants présentant le pire changement de grade de toxicité hématologique par rapport au départ
Délai: De la consultation de référence (jour 1) à la visite de suivi (jusqu'à environ 8 ans)
Les paramètres hématologiques ont été résumés selon le grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institutes (NCI), version 4.0. Grade 1, doux ; 2e année, modéré ; Grade 3 (G3), sévère ; Grade 4 (G4), mettant la vie en danger ou invalidant ; 5e année, Décès. Les données sont présentées uniquement pour les paramètres pour lesquels une augmentation au grade 3 ou au grade 4 s'est produite. Les participants avec une note de base manquante étaient supposés avoir une note de base de 0. Toutes les augmentations étaient une augmentation de la note par rapport à la ligne de base. Analyse descriptive uniquement.
De la consultation de référence (jour 1) à la visite de suivi (jusqu'à environ 8 ans)
Partie B : Nombre de participants présentant le pire changement d'hématologie par rapport à la ligne de base par rapport à la plage normale
Délai: De la consultation de référence (jour 1) à la visite de suivi (jusqu'à environ 8 ans)
Pour les paramètres hématologiques qui n'ont pas été classés selon les critères NCI CTCAE, les changements au-dessus (élevé) et en dessous (faible) de la plage normale ont été évalués. Les participants dont la ligne de base était manquante étaient supposés se situer dans la plage normale. Les participants ont été comptés deux fois si le sujet "diminuait à faible" et augmentait à élevé "au cours de la période post-ligne de base. Analyse descriptive uniquement.
De la consultation de référence (jour 1) à la visite de suivi (jusqu'à environ 8 ans)
Partie B : Nombre de participants présentant le pire changement indiqué par rapport au niveau de référence de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle
Délai: De la consultation de référence (jour 1) à la visite de suivi (jusqu'à environ 8 ans)
La pression artérielle et la fréquence cardiaque ont été résumées selon le grade NCI CTCAE, version 4.0. Grade 1, doux ; 2e année, modéré ; Grade 3 (G3), sévère ; Grade 4 (G4), mettant la vie en danger ou invalidant ; 5e année, Décès. Les données sont présentées uniquement pour les paramètres pour lesquels une augmentation à G3 ou G4 s'est produite. La mesure de la pression artérielle comprenait la pression artérielle systolique (SBP, millimètres de mercure [mmHg]) et la TA diastolique (DBP). La fréquence cardiaque est la mesure des battements cardiaques par minute (bpm). Les modifications de la fréquence cardiaque, soit une diminution à <60 bpm, un passage à la normale ou à l'absence de changement, ou une augmentation à >100 bpm, sont présentées.
De la consultation de référence (jour 1) à la visite de suivi (jusqu'à environ 8 ans)
Partie C (randomisée) : nombre de participants atteints de mélanome métastatique mutant BRAF avec la meilleure réponse globale telle qu'évaluée par l'investigateur
Délai: De la première dose du médicament à l'étude à la première preuve documentée d'une réponse complète ou partielle confirmée (jusqu'à environ 7 ans)
La meilleure réponse globale est définie comme une réponse complète (RC : la disparition de toutes les lésions cibles. Tout ganglion lymphatique pathologique doit être < 10 millimètres [mm] dans le petit axe.) ou réponse partielle (PR  : diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme de base des diamètres [par exemple, pourcentage de changement par rapport à la ligne de base]). Les participants avec des réponses inconnues ou manquantes ont été considérés comme des non-répondants. Pour se voir attribuer un statut de RP ou de RC, une évaluation de confirmation de la maladie doit avoir été effectuée au moins 28 jours après que les critères de réponse ont été remplis pour la première fois. La réponse a été évaluée par un investigateur selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), version 1.1.
De la première dose du médicament à l'étude à la première preuve documentée d'une réponse complète ou partielle confirmée (jusqu'à environ 7 ans)
Partie C (randomisée) : nombre de participants atteints de mélanome métastatique mutant BRAF avec la meilleure réponse globale évaluée par un examen central indépendant en aveugle (BICR)
Délai: De la première dose du médicament à l'étude à la première preuve documentée d'une réponse complète ou partielle confirmée (jusqu'à environ 19 mois)
La meilleure réponse globale est définie comme une réponse complète (RC : la disparition de toutes les lésions cibles. Tout ganglion lymphatique pathologique doit être < 10 mm dans le petit axe.) ou réponse partielle (PR  : diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme initiale des diamètres [par ex. , variation en pourcentage par rapport à la référence]). Les participants avec des réponses inconnues ou manquantes ont été considérés comme des non-répondants. Pour se voir attribuer un statut de RP ou de RC, une évaluation de confirmation de la maladie doit avoir été effectuée au moins 28 jours après que les critères de réponse ont été remplis pour la première fois. La réponse a été évaluée par le BICR selon RECIST, version 1.1.
De la première dose du médicament à l'étude à la première preuve documentée d'une réponse complète ou partielle confirmée (jusqu'à environ 19 mois)
Partie C (croisement) : nombre de participants atteints de mélanome métastatique mutant BRAF avec la meilleure réponse globale telle qu'évaluée par l'investigateur
Délai: De la première dose du médicament à l'étude à la première preuve documentée d'une réponse complète ou partielle confirmée (jusqu'à environ 7 ans)
La meilleure réponse globale est définie comme une réponse complète (RC : la disparition de toutes les lésions cibles. Tout ganglion lymphatique pathologique doit être < 10 mm dans le petit axe.) ou réponse partielle (PR  : diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme initiale des diamètres [par ex. , variation en pourcentage par rapport à la référence]). Les participants avec des réponses inconnues ou manquantes ont été considérés comme des non-répondants. Pour se voir attribuer un statut de RP ou de RC, une évaluation de confirmation de la maladie doit avoir été effectuée au moins 28 jours après que les critères de réponse ont été remplis pour la première fois. La réponse a été évaluée par un investigateur selon RECIST, version 1.1.
De la première dose du médicament à l'étude à la première preuve documentée d'une réponse complète ou partielle confirmée (jusqu'à environ 7 ans)
Partie C (randomisée) : Survie sans progression (SSP) telle qu'évaluée par l'investigateur
Délai: De la date de randomisation à la première date de progression de la maladie (MP) ou de décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 7 ans)
La SSP est définie comme l'intervalle entre la date de randomisation et la première date de MP ou de décès quelle qu'en soit la cause. La PD était basée sur des preuves radiographiques ou photographiques, et les évaluations ont été faites par l'investigateur selon RECIST, version 1.1. La PD est définie comme une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres enregistrés depuis le début du traitement (par exemple, le pourcentage de changement par rapport au nadir, où le nadir est défini comme la plus petite somme des diamètres enregistrés depuis le début du traitement). De plus, la somme doit avoir une augmentation absolue à partir du nadir de 5 mm. Les participants qui ont reçu un traitement anticancéreux avant la date des événements documentés ont été censurés lors de la dernière évaluation adéquate avant le début du traitement. Si le participant n'avait pas de date documentée des événements, la SSP et la survie ont été censurées à la date de la dernière évaluation adéquate.
De la date de randomisation à la première date de progression de la maladie (MP) ou de décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 7 ans)
Partie C (Crossover): Survie sans progression (PFS) telle qu'évaluée par l'enquêteur
Délai: De la première dose du médicament à l'étude à la première date de progression de la maladie (MP) ou de décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 7 ans)
La SSP est définie comme l'intervalle entre la première dose du médicament à l'étude et la date la plus proche de la maladie de Parkinson ou du décès quelle qu'en soit la cause. La PD était basée sur des preuves radiographiques ou photographiques, et les évaluations ont été faites par l'investigateur selon RECIST, version 1.1. La PD est définie comme une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres enregistrés depuis le début du traitement (par exemple, le pourcentage de changement par rapport au nadir, où le nadir est défini comme la plus petite somme des diamètres enregistrés depuis le début du traitement). De plus, la somme doit avoir une augmentation absolue à partir du nadir de 5 mm. Les participants ont reçu un traitement anticancéreux avant la date des événements documentés et censurés lors de la dernière évaluation adéquate, avant le début du traitement. Si le participant n'avait pas de date documentée des événements, la SSP et la survie ont été censurées à la date de la dernière évaluation adéquate.
De la première dose du médicament à l'étude à la première date de progression de la maladie (MP) ou de décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 7 ans)
Partie C (randomisée) : Survie sans progression (PFS) telle qu'évaluée par l'examen central indépendant en aveugle (BICR)
Délai: De la date de randomisation à la première date de progression de la maladie (MP) ou de décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 19 mois)
La SSP est définie comme l'intervalle entre la date de randomisation et la première date de MP ou de décès quelle qu'en soit la cause. La PD était basée sur des preuves radiographiques ou photographiques, et les évaluations ont été faites par le BICR selon RECIST, version 1.1. La PD est définie comme une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres enregistrés depuis le début du traitement (par exemple, le pourcentage de changement par rapport au nadir, où le nadir est défini comme la plus petite somme des diamètres enregistrés depuis le début du traitement). De plus, la somme doit avoir une augmentation absolue à partir du nadir de 5 mm. Les participants qui ont reçu un traitement anticancéreux avant la date des événements documentés ont été censurés lors de la dernière évaluation adéquate avant le début du traitement. Si le participant n'avait pas de date documentée des événements, la SSP et la survie ont été censurées à la date de la dernière évaluation adéquate
De la date de randomisation à la première date de progression de la maladie (MP) ou de décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 19 mois)
Partie C (randomisée) : durée de la réponse évaluée par l'enquêteur et examen central indépendant en aveugle (BICR)
Délai: Première preuve documentée de RP ou de RC jusqu'à la date du premier signe documenté de progression de la maladie ou la date du décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 19 mois)
Durée de la réponse pour les participants avec soit une RC (disparition de toutes les lésions cibles. Tout ganglion lymphatique pathologique doit être < 10 mm dans le petit axe.) ou PR (diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme de base des diamètres [par exemple, pourcentage de changement à partir de la ligne de base]) est défini comme le temps écoulé entre la première preuve documentée d'une RP ou d'une RC et le premier signe documenté de progression de la maladie (MP) ou de décès quelle qu'en soit la cause. La PD est définie comme une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres enregistrés depuis le début du traitement (par exemple, le pourcentage de changement par rapport au nadir, où le nadir est défini comme la plus petite somme des diamètres enregistrés depuis le début du traitement). De plus, la somme doit avoir une augmentation absolue à partir du nadir de 5 mm.
Première preuve documentée de RP ou de RC jusqu'à la date du premier signe documenté de progression de la maladie ou la date du décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 19 mois)
Partie C (randomisée) : Nombre de participants présentant un événement indésirable (EI) ou un événement indésirable grave (SAE)
Délai: De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
Un EI est défini comme tout signe défavorable et non intentionnel (y compris un résultat de laboratoire anormal), symptôme ou maladie (nouvelle ou exacerbée) temporairement associé à l'utilisation d'un médicament. Un EIG est tout événement médical indésirable qui, à n'importe quelle dose, entraîne la mort, met la vie en danger, nécessite une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante, entraîne une invalidité/incapacité, est une anomalie congénitale/malformation congénitale ou est un événement d'origine médicamenteuse possible. - lésions hépatiques induites.
De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
Partie C (randomisée) : nombre de participants présentant le pire changement de niveau de toxicité chimique par rapport au niveau de référence
Délai: De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
Les paramètres de chimie clinique ont été résumés selon le grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institutes (NCI), version 4.0. Grade 1, doux ; 2e année, modéré ; Grade 3 (G3), sévère ; Grade 4 (G4), mettant la vie en danger ou invalidant ; 5e année, Décès. Les données sont présentées uniquement pour les paramètres pour lesquels une augmentation au grade 3 ou au grade 4 s'est produite. Les participants avec une note de base manquante étaient supposés avoir une note de base de 0. Toutes les augmentations étaient une augmentation de la note par rapport à la ligne de base. Analyse descriptive uniquement.
De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
Partie C (randomisée) : nombre de participants présentant le pire changement de chimie par rapport à la ligne de base par rapport à la plage normale
Délai: De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
Pour les paramètres de chimie clinique qui n'ont pas été classés selon les critères NCI CTCAE, les changements au-dessus (élevé) et en dessous (faible) de la plage normale ont été évalués. Les participants dont la ligne de base était manquante étaient supposés se situer dans la plage normale. Les participants ont été comptés deux fois si le sujet "diminuait à faible" et augmentait à élevé "au cours de la période post-ligne de base. Analyse descriptive uniquement.
De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
Partie C (randomisée) : nombre de participants présentant le pire changement de grade de toxicité hématologique par rapport au départ
Délai: De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
Les paramètres hématologiques ont été résumés selon le grade CTCAE du National Cancer Institutes (NCI), version 4.0. Grade 1, doux ; 2e année, modéré ; Grade 3, sévère ; Grade 4, mettant la vie en danger ou invalidant ; 5e année, Décès. Les données sont présentées uniquement pour les paramètres pour lesquels une augmentation de grade 3 ou de grade 4 s'est produite. Les participants avec une note de base manquante étaient supposés avoir une note de base de 0. Toutes les augmentations étaient une augmentation de la note par rapport à la ligne de base. Analyse descriptive uniquement.
De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
Partie C (randomisée) : nombre de participants présentant le pire changement hématologique par rapport à la ligne de base par rapport à la plage normale
Délai: De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
Pour les paramètres hématologiques qui n'ont pas été classés selon les critères NCI CTCAE, les changements au-dessus (élevé) et en dessous (faible) de la plage normale ont été évalués. Les participants dont la ligne de base était manquante étaient supposés se situer dans la plage normale. Les participants ont été comptés deux fois si le sujet "diminuait à faible" et augmentait à élevé "au cours de la période post-ligne de base. Analyse descriptive uniquement.
De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
Partie C (randomisée) : nombre de participants avec le pire changement indiqué par rapport à la ligne de base de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle
Délai: De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
La tension artérielle a été résumée selon le grade CTCAE du National Cancer Institute (NCI), version 4.0. Grade 1, doux ; 2e année, modéré ; Grade 3 (G3), sévère ; Grade 4 (G4), mettant la vie en danger ou invalidant ; 5e année, Décès. Les données sont présentées uniquement pour les paramètres pour lesquels une augmentation à G3 ou G4 s'est produite.lood la mesure de la pression comprenait la pression artérielle systolique (BP, millimètre de mercure [mmHg]) et la BP diastolique (DBP). La variation la plus défavorable par rapport à la ligne de base a été calculée comme la valeur post-ligne de base moins la valeur de base. La fréquence cardiaque est la mesure des battements cardiaques par minute (bpm). Les modifications de la fréquence cardiaque, soit une diminution à <60 bpm, un passage à la normale ou à l'absence de changement, ou une augmentation à >100 bpm, sont présentées.
De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
Partie D (Analyte=GSK2118436) : Concentration plasmatique maximale (Cmax) d'une dose unique et répétée de dabrafenib seul et en association avec le trametinib
Délai: Jour 1 et Jour 21
Le paramètre PK Cmax a été évalué. Des échantillons de sang pour l'analyse pharmacocinétique du dabrafenib ont été obtenus au jour 1 et au jour 21 avant l'administration de la dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures (24 heures le jour 1 uniquement ) administration post-dose. A partir de la courbe concentration plasmatique-temps, le paramètre PK tmax a été déterminé par une analyse standard non-compartimentale à l'aide de WinNonlin. Les données Cmax sont rapportées sous forme de moyennes géométriques des moindres carrés.
Jour 1 et Jour 21
Partie D (Analyte=GSK2118436) : Tmax d'une dose unique et répétée de dabrafenib seul et en association avec le trametinib
Délai: Jour 1 et Jour 21
tmax est défini comme le temps d'apparition de Cmax. Des échantillons de sang pour l'analyse pharmacocinétique du dabrafenib ont été obtenus au jour 1 et au jour 21 avant l'administration de la dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures (24 heures le jour 1 uniquement) après -administration de doses. A partir de la courbe concentration plasmatique-temps, le paramètre PK tmax a été déterminé par une analyse standard non-compartimentale à l'aide de WinNonlin.
Jour 1 et Jour 21
Partie D (Analyte=GSK2118436) : ASC (0-tau) et ASC (0-inf) des doses uniques et répétées de dabrafenib seul et en association avec le trametinib
Délai: Jour 1 et Jour 21
Les paramètres PK ont été déterminés pour l'aire sous la courbe concentration-temps du temps zéro (pré-dose) au dernier temps de concentration quantifiable AUC (0-tau) et du temps zéro (pré-dose) extrapolé au temps infini AUC (0- inf). Des échantillons de sang pour l'analyse pharmacocinétique des métabolites du dabrafenib ont été obtenus au jour 1 et au jour 21 avant l'administration de la dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures (24 heures uniquement le jour 1 ) administration post-dose.
Jour 1 et Jour 21
Partie D : Nombre de participants présentant un événement indésirable (EI) ou un événement indésirable grave (SAE)
Délai: De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
Un EI est défini comme tout signe défavorable et non intentionnel (y compris un résultat de laboratoire anormal), symptôme ou maladie (nouvelle ou exacerbée) temporairement associé à l'utilisation d'un médicament. Un EIG est tout événement médical indésirable qui, à n'importe quelle dose, entraîne la mort, met la vie en danger, nécessite une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante, entraîne une invalidité/incapacité, est une anomalie congénitale/malformation congénitale, ou est un événement - lésions hépatiques induites.
De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
Partie D : Nombre de participants présentant le pire changement de niveau de toxicité chimique par rapport au niveau de référence
Délai: De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
Les paramètres de chimie clinique ont été résumés selon le grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institutes (NCI), version 4.0. Grade 1, doux ; 2e année, modéré ; Grade 3 (G3), sévère ; Grade 4 (G4), mettant la vie en danger ou invalidant ; 5e année, Décès. Les données sont présentées uniquement pour les paramètres pour lesquels une augmentation au grade 3 ou au grade 4 s'est produite. Les participants avec une note de base manquante étaient supposés avoir une note de base de 0. Toutes les augmentations étaient une augmentation de la note par rapport à la ligne de base. Analyse descriptive uniquement.
De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
Partie D : Nombre de participants présentant le pire changement de chimie par rapport à la ligne de base par rapport à la plage normale
Délai: De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
Pour les paramètres de chimie clinique qui n'ont pas été classés selon les critères NCI CTCAE, les changements au-dessus (élevé) et en dessous (faible) de la plage normale ont été évalués. Les participants dont la ligne de base était manquante étaient supposés se situer dans la plage normale. Les participants ont été comptés deux fois si le sujet "diminuait à faible" et augmentait à élevé "au cours de la période post-ligne de base. Analyse descriptive uniquement.
De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
Partie D : Nombre de participants présentant le pire changement de grade de toxicité hématologique par rapport au départ
Délai: De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
Les paramètres hématologiques ont été résumés selon le grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institutes (NCI), version 4.0. Grade 1, doux ; 2e année, modéré ; Grade 3 (G3), sévère ; Grade 4 (G4), mettant la vie en danger ou invalidant ; 5e année, Décès. Les données sont présentées uniquement pour les paramètres pour lesquels une augmentation au grade 3 ou au grade 4 s'est produite. Les participants avec une note de base manquante étaient supposés avoir une note de base de 0. Toutes les augmentations étaient une augmentation de la note par rapport à la ligne de base. Analyse descriptive uniquement.
De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
Partie D : Nombre de participants présentant le pire changement hématologique par rapport à la ligne de base par rapport à la plage normale
Délai: De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
Pour les paramètres hématologiques qui n'ont pas été classés selon les critères NCI CTCAE, les changements au-dessus (élevé) et en dessous (faible) de la plage normale ont été évalués. Les participants dont la ligne de base était manquante étaient supposés se situer dans la plage normale. Les participants ont été comptés deux fois si le sujet "diminuait à faible" et augmentait à élevé "au cours de la période post-ligne de base. Analyse descriptive uniquement.
De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
Partie D : Nombre de participants avec le pire changement indiqué par rapport à la ligne de base de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle
Délai: De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)
La tension artérielle a été résumée selon le grade CTCAE du National Cancer Institute (NCI), version 4.0. Grade 1, doux ; 2e année, modéré ; Grade 3 (G3), sévère ; Grade 4 (G4), mettant la vie en danger ou invalidant ; 5e année, Décès. Les données sont présentées uniquement pour les paramètres pour lesquels une augmentation à G3 ou G4 s'est produite.lood la mesure de la pression comprenait la pression artérielle systolique (BP, millimètre de mercure [mmHg]) et la BP diastolique (DBP). La variation la plus défavorable par rapport à la ligne de base a été calculée comme la valeur post-ligne de base moins la valeur de base. La fréquence cardiaque est la mesure des battements cardiaques par minute (bpm). Les modifications de la fréquence cardiaque, soit une diminution à <60 bpm, un passage à la normale ou aucune modification, ou une augmentation à >100 bpm, sont présentées
De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la visite de suivi (jusqu'à environ 7 ans)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Partie A : Concentration à l'état d'équilibre du tramétinib avec l'administration concomitante de dabrafenib
Délai: Jour 15 et Jour 16
La concentration plasmatique à l'état d'équilibre (Css) du trametinib avec l'administration concomitante de dabrafenib a été évaluée au jour 15 et au jour 16. A l'état d'équilibre, la quantité de médicament administrée (au cours d'une période de temps donnée) est égale à la quantité de médicament éliminée.
Jour 15 et Jour 16
Partie B : ASC [0-tau] du dabrafenib (DAB) et de son métabolite en association avec le trametinib
Délai: Jour 15 et Jour 21
L'aire sous la courbe concentration-temps depuis le temps zéro (prédose) jusqu'à la dernière concentration quantifiable (AUC [0-tau]) a été évaluée. Des échantillons de sang pour l'analyse pharmacocinétique du dabrafenib et de ses métabolites hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) et desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) ont été obtenus au jour 15 avant la dose et au jour 21 avant la dose et à 1, 2 , 4, 6 et 8 heures après l'administration de la dose.
Jour 15 et Jour 21
Partie B : Concentration pré-dose (valeur minimale) à la fin de l'intervalle posologique (Ctau) et concentration plasmatique maximale (Cmax) du dabrafénib et de son métabolite en association avec le tramétinib
Délai: Jour 15 et Jour 21
La concentration pré-dose (valeur minimale) à la fin de l'intervalle posologique (Ctau) et la concentration plasmatique maximale (Cmax) ont été évaluées pour le dabrafenib plasmatique (DAB) après administration répétée de DAB administré en association avec le trametinib (T). La concentration minimale est définie comme le niveau plasmatique d'un produit pharmaceutique mesuré juste avant la dose suivante. Des échantillons de sang pour l'analyse PK des métabolites hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) et desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) de dabrafenib ont été obtenus au jour 15 pré-dose et au jour 21 pré-dose et à 1, 2, 4, 6 et 8 heures après l'administration de la dose.
Jour 15 et Jour 21
Partie B : Tmax du dabrafenib et de son métabolite en association avec le trametinib
Délai: Jour 15 et Jour 21
Le tmax est défini comme le temps d'apparition de Cmax. Ce tmax a été évalué pour le dabrafenib plasmatique (DAB) après administration répétée de dabrafenib 75 et 150 mg deux fois par jour administrés en association avec le trametinib. Des échantillons de sang pour l'analyse PK des métabolites hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) et desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) de dabrafenib ont été obtenus au jour 15 pré-dose et au jour 21 pré-dose et à 1, 2, 4, 6 et 8 heures après l'administration de la dose.
Jour 15 et Jour 21
Partie B (Analyte=GSK1120212) : Évaluation de l'ASC (0-tau) du tramétinib en association avec le dabrafenib
Délai: Jour 15 et Jour 21
L'ASC (0-tau) est définie comme l'aire sous la courbe concentration-temps du temps zéro (pré-dose) au dernier temps de concentration quantifiable. L'ASC (0-tau) a été évaluée pour le trametinib plasmatique après administration répétée de trametinib en association avec le dabrafenib. Des échantillons de sang pour l'analyse pharmacocinétique des métabolites du dabrafenib ont été obtenus au jour 15 avant l'administration de la dose et au jour 21 avant l'administration de la dose et à 1, 2, 4, 6 et 8 heures après l'administration de la dose.
Jour 15 et Jour 21
Partie B (Analyte=GSK1120212) : Évaluations Ctau et Cmax du trametinib en association avec le dabrafenib
Délai: Jour 15 et Jour 21
La concentration pré-dose (valeur minimale) à la fin de l'intervalle posologique (Ctau) et la concentration plasmatique maximale (Cmax) ont été évaluées pour le trametinib plasmatique après une administration répétée de trametinib en association avec le dabrafenib. Des échantillons de sang pour l'analyse pharmacocinétique des métabolites du dabrafenib ont été obtenus au jour 15 avant l'administration de la dose ou au jour 21 avant l'administration de la dose et à 1, 2, 4, 6 et 8 heures après l'administration de la dose.
Jour 15 et Jour 21
Partie B (Analyte=GSK1120212) : Évaluation du Tmax du trametinib en association avec le dabrafenib
Délai: Jour 15 et Jour 21
Le tmax est défini comme le temps d'apparition de Cmax. Le paramètre PK pour le tmax a été évalué pour le trametinib plasmatique après administration répétée de trametinib en association avec le dabrafenib. Des échantillons de sang pour l'analyse pharmacocinétique des métabolites du dabrafenib ont été obtenus au jour 15 avant l'administration de la dose ou au jour 21 avant l'administration de la dose et à 1, 2, 4, 6 et 8 heures après l'administration de la dose.
Jour 15 et Jour 21
Partie B : Nombre de participants atteints de mélanome métastatique mutant naïf BRAFi avec la meilleure réponse globale telle qu'évaluée par l'investigateur
Délai: De la première dose du médicament à l'étude à la première preuve documentée d'une réponse complète ou partielle confirmée (jusqu'à environ 8 ans)
La meilleure réponse globale est définie comme une réponse complète (RC : la disparition de toutes les lésions cibles. Tous les ganglions lymphatiques pathologiques doivent être < 10 milimètres [mm] dans le petit axe.) ou réponse partielle (PR  : diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme de base des diamètres [par exemple, pourcentage de changement par rapport à la ligne de base]). Les participants avec une réponse inconnue ou manquante ont été considérés comme des non-répondants. Pour se voir attribuer un statut de RP ou de RC, une évaluation de confirmation de la maladie doit avoir été effectuée au moins 28 jours après que les critères de réponse ont été remplis pour la première fois. La réponse a été évaluée par un investigateur selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), version 1.1. Les participants naïfs de BRAFi étaient ceux atteints d'un mélanome à mutation BRAF positive qui n'avaient pas reçu de traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF.
De la première dose du médicament à l'étude à la première preuve documentée d'une réponse complète ou partielle confirmée (jusqu'à environ 8 ans)
Partie B : Durée de la réponse évaluée par l'investigateur chez les participants atteints de mélanome métastatique mutant naïf BRAFi
Délai: Première preuve documentée de RP ou de RC jusqu'à la date de progression de la maladie ou la date du décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 8 ans)
Durée de la réponse pour les participants avec soit une RC (disparition de toutes les lésions cibles. Tout ganglion lymphatique pathologique doit être < 10 mm dans le petit axe.) ou PR (diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme de base des diamètres [par exemple, pourcentage de changement à partir de la ligne de base]) est défini comme le temps écoulé entre la première preuve documentée d'une RP ou d'une RC et le premier signe documenté de progression de la maladie (MP) ou de décès quelle qu'en soit la cause. La PD est définie comme une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres enregistrés depuis le début du traitement (par exemple, le pourcentage de changement par rapport au nadir, où le nadir est défini comme la plus petite somme des diamètres enregistrés depuis le début du traitement). De plus, la somme doit avoir une augmentation absolue à partir du nadir de 5 mm. Les participants naïfs de BRAFi étaient ceux atteints d'un mélanome à mutation BRAF positive qui n'avaient pas reçu de traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF.
Première preuve documentée de RP ou de RC jusqu'à la date de progression de la maladie ou la date du décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 8 ans)
Partie B : Survie sans progression (PFS) telle qu'évaluée par l'investigateur chez les participants atteints de mélanome métastatique mutant naïf BRAFi
Délai: De la date de la première dose à la première date de progression de la maladie (MP) ou de décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 8 ans)
La SSP est définie comme l'intervalle entre la première dose du médicament à l'étude et la date la plus proche de la maladie de Parkinson ou du décès quelle qu'en soit la cause. La PD était basée sur des preuves radiographiques ou photographiques, et les évaluations ont été faites par l'investigateur selon RECIST, version 1.1. La PD est définie comme une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres enregistrés depuis le début du traitement (par exemple, le pourcentage de changement par rapport au nadir, où le nadir est défini comme la plus petite somme des diamètres enregistrés depuis le début du traitement). De plus, la somme doit avoir une augmentation absolue à partir du nadir de 5 mm. BRAFi-naïfs étaient les participants atteints d'un mélanome positif à la mutation BRAF qui n'avaient pas reçu de traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF.
De la date de la première dose à la première date de progression de la maladie (MP) ou de décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 8 ans)
Partie B : Survie globale (SG) chez les participants au mélanome naïf BRAFi
Délai: De la date de la première dose jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 8 ans)
La SG est définie comme l'intervalle de temps entre la première dose du médicament à l'étude et la date du décès quelle qu'en soit la cause. Pour les participants qui ne sont pas décédés, la survie globale a été censurée à la date du dernier contact.
De la date de la première dose jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 8 ans)
Partie B : Scores H pré- et post-dose pour les participants individuels
Délai: Dépistage et à la progression de la maladie (jusqu'à environ 8 ans)
p-ERK et p-AKT, biomarqueurs dans les biopsies tumorales, ont été évalués pour les participants atteints d'un cancer colorectal mutant BRAF. Le score H, qui est un score composite qui comprend l'intensité et le pourcentage de coloration, est une méthode d'évaluation de la quantité de protéine ou de phospho-protéine présente dans un échantillon de biopsie. Le score est obtenu par la formule : (3 * pourcentage de noyaux fortement colorés) + (2 * pourcentage de noyaux moyennement colorés) + (pourcentage de noyaux faiblement colorés). Le score H varie de 0 à 300, avec un score de 0 représentant l'absence de l'une des protéines cibles et un score H de 300 représentant une coloration et une intensité maximales de la protéine cible.
Dépistage et à la progression de la maladie (jusqu'à environ 8 ans)
Partie C (randomisée) : Survie globale (SG)
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 7 ans)
La SG est définie comme l'intervalle de temps entre la date de randomisation et la date du décès quelle qu'en soit la cause. Pour les participants qui ne sont pas décédés, la survie globale a été censurée à la date du dernier contact. Lors du calcul de la survie globale, les décès après croisement ont été inclus.
De la date de randomisation jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 7 ans)
Partie C : Concentrations plasmatiques de dabrafenib et de ses métabolites
Délai: Jour 15, Semaine 8, Semaine 16, Semaine 24, Semaine 32, Semaine 40, Semaine 48 et Semaine 56
Les concentrations plasmatiques de dabrafenib et de ses métabolites hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) et desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) ont été évaluées après une dose quotidienne de dabrafenib et trametinib.
Jour 15, Semaine 8, Semaine 16, Semaine 24, Semaine 32, Semaine 40, Semaine 48 et Semaine 56
Partie C : Concentrations plasmatiques de trametinib
Délai: Jour 15, Semaine 8, Semaine 16, Semaine 24, Semaine 32, Semaine 40, Semaine 48 et Semaine 56
Les concentrations plasmatiques de trametinib ont été évaluées après une dose quotidienne de dabrafenib et de trametinib.
Jour 15, Semaine 8, Semaine 16, Semaine 24, Semaine 32, Semaine 40, Semaine 48 et Semaine 56
Partie C : Autorisation orale (CL/F) du dabrafénib et du tramétinib
Délai: Jour 15, Semaine 8, Semaine 16, Semaine 24, Semaine 32, Semaine 40 et Semaine 48
La clairance orale (CL/F) du dabrafenib et du trametinib a été évaluée à l'aide d'une approche populationnelle. La clairance orale (CL/F) est définie comme le volume apparent de plasma dans le compartiment vasculaire débarrassé du médicament par unité de temps par les processus de métabolisme et d'excrétion. Pour le dabrafenib, la population CL/F est définie comme CL/F inductible et non inductible. Le dabrafenib induisant son propre métabolisme, la clairance orale totale à l'état d'équilibre comprend une composante non induite (jour 1) et une composante induite, telles qu'estimées par un modèle pharmacocinétique de population.
Jour 15, Semaine 8, Semaine 16, Semaine 24, Semaine 32, Semaine 40 et Semaine 48
Partie C : Volume de distribution oral (V/F) du dabrafénib et du tramétinib
Délai: Jour 15, Semaine 8, Semaine 16, Semaine 24, Semaine 32, Semaine 40 et Semaine 48
Le volume de distribution (V/F) oral du dabrafenib et du trametinib a été évalué à l'aide d'une approche populationnelle. Le volume de distribution oral (V/F) est défini comme le volume de distribution apparent dans le compartiment central.
Jour 15, Semaine 8, Semaine 16, Semaine 24, Semaine 32, Semaine 40 et Semaine 48
Partie D : Cmax des métabolites du dabrafenib
Délai: Jour 1 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après l'administration. Jour 21 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 10 heures après l'administration
La concentration maximale (Cmax) des métabolites du dabrafenib hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) et desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) après des doses uniques et répétées de DAB seul et en association avec trametinib a été mesurée au jour 1 et au jour 21 .
Jour 1 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après l'administration. Jour 21 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 10 heures après l'administration
Partie D : Tmax des métabolites du dabrafenib
Délai: Jour 1 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après l'administration. Jour 21 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 10 heures après l'administration
Le délai d'obtention de la Cmax (tmax) des métabolites du DAB hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) et desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) après des doses uniques et répétées de DAB seul et en association avec le trametinib a été mesuré au jour 1 et au jour 21.
Jour 1 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après l'administration. Jour 21 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 10 heures après l'administration
Partie D : Aire sous la courbe concentration-temps (ASC) des métabolites du dabrafenib
Délai: Jour 1 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après l'administration. Jour 21 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 10 heures après l'administration
Aire sous la courbe concentration-temps (AUC) de la pré-dose à l'intervalle de dosage (AUC[0-tau]), de la pré-dose à la dernière concentration quantifiable (AUC[0-tau]) et de la pré- dose extrapolée à l'infini (ASC[0-inf]) des métabolites du DAB hydroxy-dabrafenib (GSK2285403), carboxy-dabrafenib (GSK2298683) et desmethyl-dabrafenib (GSK2167542) après des doses uniques et répétées de DAB seul et en association avec le trametinib a été mesurée au jour 1 et au jour 21.
Jour 1 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après l'administration. Jour 21 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 10 heures après l'administration
Partie D : Évaluation de la Cmax du tramétinib
Délai: Jour 1 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après l'administration. Jour 21 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 10 heures après l'administration
La Cmax du trametinib après une dose unique et répétée en association avec la DAB a été observée au jour 1 et au jour 21. Des échantillons de sang pour l'analyse pharmacocinétique du dabrafenib ont été obtenus au jour 1 et au jour 21 avant l'administration de la dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures (jour 1 uniquement) après l'administration des doses. À partir de la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, le paramètre PK tmax a été déterminé par une analyse non compartimentale standard à l'aide de WinNonlin.Participants recevant du DAB 75 mg à DAB 75 mg + Trametinib 2 mg et ceux recevant du DAB 150 mg à DAB 150 mg + Trametinib 2 mg n'a pas reçu de trametinib avant le jour 29 ; par conséquent, la Cmax n'a pas été analysée chez ces participants aux jours 1 et 21.
Jour 1 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après l'administration. Jour 21 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 10 heures après l'administration
Partie D : Évaluation du Tmax du tramétinib
Délai: Jour 1 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après l'administration. Jour 21 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 10 heures après l'administration
Le tmax du trametinib après une dose unique et répétée en association avec le dabrafenib (DAB) a été observé au jour 1 et au jour 21. Des échantillons de sang pour l'analyse pharmacocinétique du dabrafenib ont été obtenus au jour 1 et au jour 21 avant l'administration de la dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures (jour 1 uniquement) après l'administration des doses. À partir de la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, le paramètre PK tmax a été déterminé par une analyse non compartimentale standard à l'aide de WinNonlin.Participants recevant du DAB 75 mg à DAB 75 mg + Trametinib 2 mg et ceux recevant du DAB 150 mg à DAB 150 mg + Trametinib 2 mg n'a pas reçu de trametinib avant le jour 29 ; par conséquent, le tmax n'a pas été analysé chez ces participants aux jours 1 et 21.
Jour 1 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après l'administration. Jour 21 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 10 heures après l'administration
Partie D : aire sous l'évaluation de la courbe concentration-temps du trametinib
Délai: Jour 1 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après l'administration. Jour 21 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 10 heures après l'administration
L'ASC(0-tau) après une dose unique et répétée de teametinib seul et en association avec le dabrafenib a été observée au jour 1 et au jour 21. Des échantillons de sang pour l'analyse pharmacocinétique du dabrafenib ont été obtenus au jour 1 et au jour 21 avant l'administration de la dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures (jour 1 uniquement) après l'administration des doses. À partir de la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, le paramètre PK tmax a été déterminé par une analyse non compartimentale standard à l'aide de WinNonlin.Participants recevant du DAB 75 mg à DAB 75 mg + Trametinib 2 mg et ceux recevant du DAB 150 mg à DAB 150 mg + Trametinib 2 mg n'a pas reçu de trametinib avant le jour 29 ; par conséquent, l'AUC(0-tau) n'a pas été analysée chez ces participants aux jours 1 et 21.
Jour 1 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après l'administration. Jour 21 : avant l'administration et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 10 heures après l'administration
Partie D : Nombre de participants avec la meilleure réponse globale telle qu'évaluée par l'investigateur chez les participants
Délai: De la date de la première dose du médicament à l'étude à la première preuve documentée d'une réponse complète confirmée ou d'une réponse partielle (jusqu'à environ 7 ans)
La meilleure réponse globale est définie comme une réponse complète (RC : la disparition de toutes les lésions cibles. Tous les ganglions lymphatiques pathologiques doivent être < 10 milimètres [mm] dans le petit axe.) ou réponse partielle (PR  : diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme de base des diamètres [par exemple, pourcentage de changement par rapport à la ligne de base]). Pour se voir attribuer un statut de RP ou de RC, une évaluation de confirmation de la maladie doit être effectuée au moins 28 jours après que les critères de réponse ont été remplis pour la première fois. La réponse a été évaluée par un investigateur selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), version 1.1.
De la date de la première dose du médicament à l'étude à la première preuve documentée d'une réponse complète confirmée ou d'une réponse partielle (jusqu'à environ 7 ans)
Partie D : Durée de la réponse telle qu'évaluée par l'enquêteur
Délai: Première preuve documentée de RP ou de RC jusqu'à la date de progression de la maladie ou la date du décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 7 ans)
Durée de la réponse pour les participants avec soit une RC (disparition de toutes les lésions cibles. Tout ganglion lymphatique pathologique doit être < 10 mm dans le petit axe.) ou PR (diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme de base des diamètres [par exemple, pourcentage de changement à partir de la ligne de base]) est défini comme le temps écoulé entre la première preuve documentée d'une RP ou d'une RC et le premier signe documenté de progression de la maladie (MP) ou de décès quelle qu'en soit la cause. La PD est définie comme une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres enregistrés depuis le début du traitement (par exemple, le pourcentage de changement par rapport au nadir, où le nadir est défini comme la plus petite somme des diamètres enregistrés depuis le début du traitement). De plus, la somme doit avoir une augmentation absolue à partir du nadir de 5 mm.
Première preuve documentée de RP ou de RC jusqu'à la date de progression de la maladie ou la date du décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 7 ans)
Partie D : Survie sans progression (SSP) telle qu'évaluée par l'investigateur
Délai: De la date de randomisation à la première date de progression de la maladie (MP) ou de décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 7 ans)
La SSP est définie comme l'intervalle entre la date de randomisation et la première date de MP ou de décès quelle qu'en soit la cause. La PD était basée sur des preuves radiographiques ou photographiques, et les évaluations ont été faites par l'investigateur selon RECIST, version 1.1. La PD est définie comme une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres enregistrés depuis le début du traitement (par exemple, le pourcentage de changement par rapport au nadir, où le nadir est défini comme la plus petite somme des diamètres enregistrés depuis le début du traitement). De plus, la somme doit avoir une augmentation absolue à partir du nadir de 5 mm.
De la date de randomisation à la première date de progression de la maladie (MP) ou de décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 7 ans)
Partie D : Survie globale (OS)
Délai: De la date de la première dose jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 7 ans)
La SG est définie comme l'intervalle de temps entre la date de randomisation et la date du décès quelle qu'en soit la cause. Pour les participants qui ne sont pas décédés, la survie globale a été censurée à la date du dernier contact.
De la date de la première dose jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause (jusqu'à environ 7 ans)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Pharmaceuticals

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

26 mars 2010

Achèvement primaire (RÉEL)

31 mai 2012

Achèvement de l'étude (RÉEL)

27 février 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

12 février 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 février 2010

Première publication (ESTIMATION)

19 février 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

5 juillet 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

25 juin 2019

Dernière vérification

1 juin 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 113220

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

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INDÉCIS

Description du régime IPD

Novartis s'engage à partager avec des chercheurs externes qualifiés l'accès aux données au niveau des patients et aux documents cliniques à l'appui des études éligibles. Ces demandes sont examinées et approuvées par un comité d'examen indépendant sur la base du mérite scientifique. Toutes les données fournies sont anonymisées afin de respecter la vie privée des patients qui ont participé à l'essai conformément aux lois et réglementations applicables.

La disponibilité des données de cet essai est conforme aux critères et au processus décrits sur www.clinicalstudydatarequest.com

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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