ГСК2118436 и ГСК1120212 при Рак - Реестр клинических исследований

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Рак

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Во время части A группа субъектов получила однократную дозу GSK2118436 отдельно (день 1), а затем повторные дозы GSK1120212 в течение (со 2-го дня по 15-й день). Режим дозирования GSK1120212 представлял собой непрерывное дозирование. Вторую разовую дозу GSK2118436 вводили на 15-й день одновременно с GSK1120212. С 16 по 28 день был период вымывания, в течение которого исследуемое лекарство не вводили. Начиная с 29-го дня субъекты, решившие продолжить участие в исследовании, получали дозы GSK2118436. Доза GSK2118436 после 29-го дня может быть изменена на основании новых данных первого исследования на людях BRF112680. Доза может быть увеличена до уровня дозы, который был завершен и определен как меньший или равный максимально переносимой дозе в этом исследовании.

Часть B исследования включала когорты с возрастающими дозами, чтобы определить набор допустимых доз, которые должны быть расширены в части C. Субъекты были включены в группу 3+3 с предварительными уровнями доз обоих препаратов. Решение о переходе к следующим уровням доз GSK1120212 и GSK2118436 дополнительно определялось байесовской моделью логистической регрессии. Первая когорта начала с низких доз обоих препаратов. Были изучены дозы до 300 мг/день для GSK2118436 и до 3 мг QD для GSK1120212. Начальная доза может быть снижена на основании новых данных других исследований и части А.

Расширенные когорты, зарегистрированные в части C, получали уровни доз GSK2118436 и GSK1120212, как определено в части B. Одна из выбранных доз может включать GSK2118436, вводимый в виде монотерапии в переносимой дозе (меньше или равной максимально переносимой дозе), определенной в BRF112680. Часть C представляла собой рандомизированную открытую часть исследования II фазы и состояла из расширенных когорт, исследующих от 2 до 3 уровней дозы GSK2118436 и GSK1120212 в комбинации, а также GSK2118436, вводимого в качестве монотерапии. Субъекты были рандомизированно распределены по группам лечения для сравнения переносимости и безопасности. Оценивали популяционные фармакокинетические параметры, клиническую активность, продолжительность ответа и безопасность GSK2118436 и GSK1120212, вводимых перорально в комбинации, и GSK2118436 в виде монотерапии.

Часть D состояла из оценки фармакокинетики капсул GSK2118436 HPMC, вводимых в качестве монотерапии и в комбинации с GSK1120212. Фармакокинетику GSK2118436 оценивали после однократного приема в 1-й день и после повторного приема (21-й день) и сравнивали между комбинированной и монотерапией. Также оценивали фармакокинетику GSK1120212. Безопасность, переносимость и клиническую активность оценивали в 4 когортах дозирования. Эти когорты могут быть расширены для получения дополнительных данных о безопасности. Субъекты были рандомизированы в разные когорты.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

430

Фаза

Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Австралия
- New South Wales
  - Westmead, New South Wales, Австралия, 2145
    - Novartis Investigative Site
- Victoria
  - Heidelberg, Victoria, Австралия, 3084
    - Novartis Investigative Site
Соединенные Штаты
- California
  - Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90025
    - Novartis Investigative Site
  - San Francisco, California, Соединенные Штаты, 94115
    - Novartis Investigative Site
- Colorado
  - Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
    - Novartis Investigative Site
- Connecticut
  - New Haven, Connecticut, Соединенные Штаты, 06520
    - Novartis Investigative Site
- Florida
  - Tampa, Florida, Соединенные Штаты, 33612
    - Novartis Investigative Site
- Maryland
  - Lutherville-Timonium, Maryland, Соединенные Штаты, 21093
    - Novartis Investigative Site
- Massachusetts
  - Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02114
    - Novartis Investigative Site
  - Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02215
    - Novartis Investigative Site
- Minnesota
  - Rochester, Minnesota, Соединенные Штаты, 55905
    - Novartis Investigative Site
- Pennsylvania
  - Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19104
    - Novartis Investigative Site
- Tennessee
  - Nashville, Tennessee, Соединенные Штаты, 37203
    - Novartis Investigative Site
  - Nashville, Tennessee, Соединенные Штаты, 37232
    - Novartis Investigative Site
- Texas
  - Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030-4009
    - Novartis Investigative Site

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Ключевые критерии включения:

Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия.
Мужчина или женщина от 18 лет и старше; способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства.
меланома или колоректальный рак с положительной мутацией BRAF; другие типы опухолей с положительной мутацией BRAF могут быть рассмотрены.
Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST версии 1.1.
Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1 для частей A и B. Субъекты со статусом эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 2 или ниже могут быть включены в часть C с одобрения медицинского наблюдателя.
Согласитесь с требованиями контрацепции.
Произведение кальция и фосфора менее 4,0 ммоль2/л2.
Адекватное функционирование систем органов.

Ключевые критерии исключения:

В настоящее время получает противораковую терапию (химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию или биологическую терапию).
Часть A и часть B: Предшествующее воздействие ингибиторов BRAF или MEK, если это не одобрено GSK Medical Monitor.
Часть C: Предварительное воздействие ингибиторов BRAF или MEK. Предшествующая противораковая терапия в условиях метастазирования, за исключением одного режима химиотерапии и/или интерлейкина-2 (ИЛ-2).
Часть D: Предварительное воздействие ингибиторов BRAF. Для ипилимумаба требуется 6-недельный период вымывания.
Получал исследуемый противораковый препарат в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) после приема исследуемого препарата --- между последней дозой ранее исследуемого противоракового препарата и первой дозой должно пройти не менее 14 дней. изучить препарат.
Текущее использование запрещенного лекарства или необходимость использования любого из этих лекарств во время лечения исследуемым препаратом.
Текущее использование терапевтического варфарина.
Любая серьезная операция, лучевая терапия или иммунотерапия в течение последних 4 недель. Ограниченная лучевая терапия в течение последних 2 недель.
Схемы химиотерапии с отсроченной токсичностью в течение последних 4 недель. Схемы химиотерапии, применяемые непрерывно или еженедельно, с ограниченным потенциалом отсроченной токсичности в течение последних 2 недель.
Неразрешенная токсичность выше, чем у Национального института рака — Общих терминологических критериев нежелательных явлений, версия 4, степень 1, от предшествующей противораковой терапии, за исключением алопеции.
Окклюзия вен сетчатки, центральная серозная ретинопатия или глаукома в анамнезе.
Предрасполагающие факторы к окклюзии вен сетчатки, включая неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый диабет, неконтролируемую гиперлипидемию и коагулопатию.
Видимая патология сетчатки по оценке офтальмолога, которая считается фактором риска окклюзии вен сетчатки или центральной серозной ретинопатии.
Внутриглазное давление выше 21 мм рт. ст. при тонографическом измерении.
Глаукома диагностирована в течение одного месяца до начала исследования. День 1.
Наличие активного желудочно-кишечного заболевания или другого состояния, которое будет значительно мешать всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств.
Известный вирус иммунодефицита человека, инфекция гепатита В или гепатита С.
Первичное злокачественное новообразование центральной нервной системы.
Нелеченные или симптоматические метастазы в головной мозг, лептоменингеальное заболевание или компрессия спинного мозга. Субъекты, принимающие стабильную дозу кортикостероидов в течение более 1 месяца или не принимающие кортикостероиды в течение 2 недель, могут быть зачислены с одобрения медицинского наблюдателя. Субъектам не разрешается принимать противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты.
Субъекты с метастазами в головной мозг исключаются, если
а. Все известные поражения должны быть предварительно вылечены с помощью хирургического вмешательства или стереотаксической радиохирургии, и- b. Поражение(я) головного мозга, если оно все еще присутствует, должно быть подтверждено как стабильное (т. отсутствие увеличения размера поражения) в течение ≥90 дней до первой дозы в исследовании (должно быть подтверждено двумя последовательными МРТ или КТ с использованием контраста) и c. Бессимптомное течение с отсутствием потребности в кортикостероидах в течение ≥ 30 дней до первой дозы в исследовании, и d. Отсутствие фермент-индуцирующих противосудорожных препаратов в течение ≥ 30 дней до первой дозы в исследовании.
История злоупотребления алкоголем или наркотиками в течение 6 месяцев до скрининга.
Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол.
Интервал QTc больше или равен 480 мс.
История острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение последних 24 недель.
Сердечная недостаточность класса II, III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
Аномальная морфология сердечного клапана (субъекты с минимальными аномалиями могут быть включены в исследование с разрешения медицинского наблюдателя.
Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами или постоянными кардиостимуляторами.
Сердечные метастазы
Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость лекарственных средств, химически связанных с исследуемыми лекарственными средствами или вспомогательными веществами.
Беременная или кормящая женщина.
Нежелание или неспособность следовать процедурам, требуемым в протоколе.
Неконтролируемый диабет, гипертония или другие заболевания, которые могут помешать оценке токсичности.
Субъекты с известным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Учебный план

В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

Основная цель: УХОД
Распределение: НЕСЛУЧАЙНО
Маскировка: НИКТО

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия Группа участников / Армия Группа или подгруппа участников клинического исследования, которые получают конкретное вмешательство/лечение или не получают никакого вмешательства в соответствии с протоколом исследования.	Вмешательство/лечение Вмешательство/лечение Процесс или действие, находящееся в центре внимания клинического исследования. Вмешательства включают лекарства, медицинские устройства, процедуры, вакцины и другие продукты, которые либо находятся на стадии исследований, либо уже доступны. Вмешательства также могут включать неинвазивные подходы, такие как обучение или изменение диеты и физических упражнений.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Рука Часть А День 1: GSK2118436 75 мг; со 2 по 16 день: GSK1120212 2 мг; День 15: GSK2118436 75 мг + GSK1120212 2 мг Лекарственное взаимодействие	Лекарство: ГСК2118436 GSK2118436 является мощным и селективным ингибитором активности киназы BRAF с механизмом действия, совместимым с конкурентным ингибированием аденозинтрифосфата. Лекарство: ГСК1120212 GSK1120212 является мощным и высокоселективным ингибитором активации MEK1/2 и активности киназы.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Часть руки B GSK2118436 + GSK1120212 Повышение дозы до максимально переносимой комбинированной дозы	Лекарство: ГСК2118436 GSK2118436 является мощным и селективным ингибитором активности киназы BRAF с механизмом действия, совместимым с конкурентным ингибированием аденозинтрифосфата.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Часть руки C Расширение когорты GSK2118436 + GSK1120212 для обеспечения безопасности и эффективности	Лекарство: ГСК2118436 GSK2118436 является мощным и селективным ингибитором активности киназы BRAF с механизмом действия, совместимым с конкурентным ингибированием аденозинтрифосфата. Лекарство: ГСК1120212 GSK1120212 является мощным и высокоселективным ингибитором активации MEK1/2 и активности киназы.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Вторичные показатели результатов

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Novartis Pharmaceuticals

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

26 марта 2010 г.

Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

31 мая 2012 г.

Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

27 февраля 2018 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

12 февраля 2010 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

18 февраля 2010 г.

Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)

19 февраля 2010 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

5 июля 2019 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

25 июня 2019 г.

Последняя проверка

1 июня 2019 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

113220

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕ РЕШЕНО

Описание плана IPD

Novartis обязуется делиться с квалифицированными внешними исследователями доступом к данным на уровне пациентов и подтверждающими клиническими документами соответствующих исследований. Эти запросы рассматриваются и утверждаются независимой экспертной группой на основе научной ценности. Все предоставленные данные обезличены для соблюдения конфиденциальности пациентов, участвовавших в исследовании, в соответствии с применимыми законами и правилами.

Доступность данных испытаний соответствует критериям и процессу, описанным на сайте www.clinicalstudydatarequest.com.

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Мера результата	Мера Описание	Временное ограничение
Часть A. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) однократной дозы дабрафениба, вводимой отдельно и в комбинации с траметнибом Временное ограничение: День 15	Образцы крови для фармакокинетического анализа дабрафениба и его метаболитов гидроксидабрафениба (GSK2285403), карбоксидабрафениба (GSK2298683) и десметилдабрафениба (GSK2167542) были получены до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 6, 8 , 10 и 24 часа после введения дабрафениба. По кривой зависимости концентрации в плазме от времени ФК-параметр Cmax определяли с помощью стандартного некомпартментного анализа с использованием WinNonlin. Данные Cmax представляются как среднее геометрическое методом наименьших квадратов.	День 15
Часть A: AUC (0-t) и AUC (0-inf) дабрафениба и его метаболитов Временное ограничение: День 15	Образцы крови для фармакокинетического анализа дабрафениба и его метаболитов гидроксидабрафениба (GSK2285403), карбоксидабрафениба (GSK2298683) и десметилдабрафениба (GSK2167542) были получены до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, через 10 и 24 часа после введения дабрафениба. AUC определяется как площадь под кривой зависимости концентрации дабрафениба от времени в качестве меры воздействия препарата. AUC (0-inf) определяется как площадь под кривой зависимости концентрации от времени от нулевого времени (до введения дозы), экстраполированная на бесконечное время. AUC (0-t) определяется как площадь под кривой «концентрация-время» от нулевого момента времени (перед введением дозы) до момента последнего количественного определения концентрации. Дата сообщается как среднее геометрическое по методу наименьших квадратов.	День 15
Часть B: Количество участников с любым нежелательным явлением (AE) или серьезным нежелательным явлением (SAE) Временное ограничение: От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 8 лет)	НЯ определяется как любой неблагоприятный и непреднамеренный признак (включая аномальные лабораторные данные), симптом или заболевание (новое или обострившееся), временно связанные с применением лекарственного средства. СНЯ определяется как любое неблагоприятное медицинское явление, которое при любой дозе приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации или продления существующей госпитализации, приводит к инвалидности/нетрудоспособности, является врожденной аномалией/врожденным дефектом или является событием возможное лекарственное поражение печени.	От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 8 лет)
Часть B: Количество участников с наихудшим изменением степени токсичности химии по сравнению с исходным уровнем Временное ограничение: От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 8 лет)	Параметры клинической химии были обобщены в соответствии с классом общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 4.0. 1 степень, легкая; 2 степень, умеренная; 3 степень (G3), тяжелая; 4 степень (G4), опасная для жизни или инвалидизирующая; 5 класс, Смерть. Данные представлены только для тех параметров, по которым произошло повышение до 3 или 4 степени. Предполагалось, что участники с отсутствующей базовой оценкой имеют базовую оценку 0. Все повышения были увеличением оценки по сравнению с базовой. Только описательный анализ.	От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 8 лет)
Часть B: Количество участников с наихудшим изменением биохимии по сравнению с исходным уровнем по отношению к нормальному диапазону Временное ограничение: От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 8 лет)	Для параметров клинической химии, которые не были классифицированы в соответствии с критериями NCI CTCAE, оценивались изменения выше (высокий) и ниже (низкий) нормального диапазона. Предполагалось, что участники с отсутствующим исходным уровнем находятся в пределах нормы. Участников учитывали дважды, если субъект «снижался до низкого» и увеличивался до высокого уровня в течение периода после исходного уровня. Только описательный анализ.	От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 8 лет)
Часть B: Количество участников с наихудшим изменением степени гематологической токсичности по сравнению с исходным уровнем Временное ограничение: От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 8 лет)	Гематологические параметры были обобщены в соответствии с классом Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 4.0. 1 степень, легкая; 2 степень, умеренная; 3 степень (G3), тяжелая; 4 степень (G4), опасная для жизни или инвалидизирующая; 5 класс, Смерть. Данные представлены только для тех параметров, по которым произошло повышение до 3 или 4 степени. Предполагалось, что участники с отсутствующей базовой оценкой имеют базовую оценку 0. Все повышения были увеличением оценки по сравнению с базовой. Только описательный анализ.	От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 8 лет)
Часть B: Количество участников с наихудшим гематологическим изменением по сравнению с исходным уровнем по отношению к нормальному диапазону Временное ограничение: От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 8 лет)	Для гематологических параметров, которые не были классифицированы в соответствии с критериями NCI CTCAE, оценивались изменения выше (высокий) и ниже (низкий) нормального диапазона. Предполагалось, что участники с отсутствующим исходным уровнем находятся в пределах нормы. Участников учитывали дважды, если субъект «снижался до низкого» и увеличивался до высокого уровня в течение периода после исходного уровня. Только описательный анализ.	От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 8 лет)
Часть B: Количество участников с указанным наихудшим изменением частоты сердечных сокращений и артериального давления по сравнению с исходным уровнем Временное ограничение: От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 8 лет)	Артериальное давление и частота сердечных сокращений были суммированы в соответствии с классом NCI CTCAE, версия 4.0. 1 степень, легкая; 2 степень, умеренная; 3 степень (G3), тяжелая; 4 степень (G4), опасная для жизни или инвалидизирующая; 5 класс, Смерть. Данные представлены только по тем параметрам, по которым произошло повышение до G3 или G4. Измерение артериального давления включало систолическое артериальное давление (САД, миллиметры ртутного столба [мм рт.ст.]) и диастолическое артериальное давление (ДАД). Частота сердечных сокращений — это количество ударов сердца в минуту (уд/мин). Представлены изменения частоты сердечных сокращений, либо снижение до <60 ударов в минуту, изменение до нормального или отсутствие изменений, либо увеличение до> 100 ударов в минуту.	От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 8 лет)
Часть C (рандомизированная): количество участников с метастатической меланомой с мутацией BRAF с лучшим общим ответом по оценке исследователя Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до первого документально подтвержденного полного или частичного ответа (приблизительно до 7 лет)	Наилучший общий ответ определяется как полный ответ (CR: исчезновение всех поражений-мишеней. Любые патологические лимфатические узлы должны быть <10 миллиметров [мм] по короткой оси.) или частичный ответ (PR: не менее 30% уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая в качестве эталона исходную сумму диаметра [например, процентное изменение по сравнению с исходным уровнем]). Участники с неизвестными или отсутствующими ответами считались не ответившими. Для присвоения статуса PR или CR подтверждающая оценка заболевания должна быть проведена не менее чем через 28 дней после первого соответствия критериям ответа. Ответ оценивался исследователем в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1.	От первой дозы исследуемого препарата до первого документально подтвержденного полного или частичного ответа (приблизительно до 7 лет)
Часть C (рандомизированная): количество участников с метастатической меланомой с мутацией BRAF с лучшим общим ответом, оцененным слепым независимым центральным обзором (BICR) Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до первого документально подтвержденного полного или частичного ответа (примерно до 19 месяцев)	Наилучший общий ответ определяется как полный ответ (CR: исчезновение всех поражений-мишеней. Любые патологические лимфатические узлы должны быть <10 мм по короткой оси.) или частичный ответ (PR: не менее 30% уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая в качестве эталона исходную сумму диаметров [например, , процентное изменение по сравнению с исходным уровнем]). Участники с неизвестными или отсутствующими ответами считались не ответившими. Для присвоения статуса PR или CR подтверждающая оценка заболевания должна быть проведена не менее чем через 28 дней после первого соответствия критериям ответа. Ответ оценивали с помощью BICR в соответствии с RECIST, версия 1.1.	От первой дозы исследуемого препарата до первого документально подтвержденного полного или частичного ответа (примерно до 19 месяцев)
Часть C (кроссовер): количество участников с мутантной метастатической меланомой BRAF с лучшим общим ответом по оценке исследователя Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до первого документально подтвержденного полного или частичного ответа (приблизительно до 7 лет)	Наилучший общий ответ определяется как полный ответ (CR: исчезновение всех поражений-мишеней. Любые патологические лимфатические узлы должны быть <10 мм по короткой оси.) или частичный ответ (PR: не менее 30% уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая в качестве эталона исходную сумму диаметров [например, , процентное изменение по сравнению с исходным уровнем]). Участники с неизвестными или отсутствующими ответами считались не ответившими. Для присвоения статуса PR или CR подтверждающая оценка заболевания должна быть проведена не менее чем через 28 дней после первого соответствия критериям ответа. Ответ оценивался исследователем в соответствии с RECIST, версия 1.1.	От первой дозы исследуемого препарата до первого документально подтвержденного полного или частичного ответа (приблизительно до 7 лет)
Часть C (рандомизированная): выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя Временное ограничение: С даты рандомизации до самой ранней даты прогрессирования заболевания (PD) или смерти по любой причине (примерно до 7 лет)	ВБП определяется как интервал между датой рандомизации и самой ранней датой БП или смерти по любой причине. ПД основывался на рентгенографических или фотографических данных, а оценка проводилась исследователем в соответствии с RECIST, версия 1.1. ПД определяется как увеличение суммы диаметров пораженных участков не менее чем на 20 %, принимая в качестве эталона наименьшую сумму диаметров, зарегистрированную с момента начала лечения (например, процентное изменение от надира, где надир определяется как наименьший сумма диаметров, зарегистрированных с момента начала лечения). Кроме того, сумма должна иметь абсолютное увеличение от надира на 5 мм. Участники, получавшие противораковую терапию до даты задокументированных событий, подвергались цензуре при последней адекватной оценке до начала терапии. Если у участника не было задокументированной даты событий, ВБП и выживаемость подвергались цензуре на дату последней адекватной оценки.	С даты рандомизации до самой ранней даты прогрессирования заболевания (PD) или смерти по любой причине (примерно до 7 лет)
Часть C (кроссовер): выживание без прогрессирования (PFS) по оценке исследователя Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до самой ранней даты прогрессирования заболевания (PD) или смерти по любой причине (приблизительно до 7 лет)	ВБП определяется как интервал между приемом первой дозы исследуемого препарата и самой ранней датой БП или смерти по любой причине. ПД основывался на рентгенографических или фотографических данных, а оценка проводилась исследователем в соответствии с RECIST, версия 1.1. ПД определяется как увеличение суммы диаметров пораженных участков не менее чем на 20 %, принимая в качестве эталона наименьшую сумму диаметров, зарегистрированную с момента начала лечения (например, процентное изменение от надира, где надир определяется как наименьший сумма диаметров, зарегистрированных с момента начала лечения). Кроме того, сумма должна иметь абсолютное увеличение от надира на 5 мм. Участники получали противораковую терапию до даты задокументированных событий и подвергались цензуре при последней адекватной оценке до начала терапии. Если у участника не было задокументированной даты событий, ВБП и выживаемость подвергались цензуре на дату последней адекватной оценки.	От первой дозы исследуемого препарата до самой ранней даты прогрессирования заболевания (PD) или смерти по любой причине (приблизительно до 7 лет)
Часть C (рандомизированная): выживаемость без прогрессирования (PFS) по оценке слепого независимого центрального обзора (BICR) Временное ограничение: С даты рандомизации до самой ранней даты прогрессирования заболевания (PD) или смерти по любой причине (приблизительно до 19 месяцев)	ВБП определяется как интервал между датой рандомизации и самой ранней датой БП или смерти по любой причине. ЧР основывался на рентгенографических или фотографических данных, а оценки проводились BICR в соответствии с RECIST, версия 1.1. ПД определяется как увеличение суммы диаметров пораженных участков не менее чем на 20 %, принимая в качестве эталона наименьшую сумму диаметров, зарегистрированную с момента начала лечения (например, процентное изменение от надира, где надир определяется как наименьший сумма диаметров, зарегистрированных с момента начала лечения). Кроме того, сумма должна иметь абсолютное увеличение от надира на 5 мм. Участники, получавшие противораковую терапию до даты задокументированных событий, подвергались цензуре при последней адекватной оценке до начала терапии. Если у участника не было задокументированной даты событий, ВБП и выживаемость подвергались цензуре на дату последней адекватной оценки.	С даты рандомизации до самой ранней даты прогрессирования заболевания (PD) или смерти по любой причине (приблизительно до 19 месяцев)
Часть C (рандомизированная): Продолжительность ответа по оценке исследователя и независимой центральной проверки слепым методом (BICR) Временное ограничение: Первое документированное свидетельство PR или CR до даты первого документированного признака прогрессирования заболевания или даты смерти по любой причине (приблизительно до 19 месяцев)	Продолжительность ответа для участников с CR (исчезновение всех поражений-мишеней. Любые патологические лимфатические узлы должны быть <10 мм по короткой оси.) или PR (как минимум 30% уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая в качестве эталона исходную сумму диаметров [например, процентное изменение от исходного уровня]) определяется как время от первого документированного свидетельства PR или CR до первого документированного признака прогрессирования заболевания (PD) или смерти по любой причине. ПД определяется как увеличение суммы диаметров пораженных участков не менее чем на 20 %, принимая в качестве эталона наименьшую сумму диаметров, зарегистрированную с момента начала лечения (например, процентное изменение от надира, где надир определяется как наименьший сумма диаметров, зарегистрированных с момента начала лечения). Кроме того, сумма должна иметь абсолютное увеличение от надира на 5 мм.	Первое документированное свидетельство PR или CR до даты первого документированного признака прогрессирования заболевания или даты смерти по любой причине (приблизительно до 19 месяцев)
Часть C (рандомизированная): количество участников с любым нежелательным явлением (AE) или серьезным нежелательным явлением (SAE) Временное ограничение: От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)	НЯ определяется как любой неблагоприятный и непреднамеренный признак (включая аномальные лабораторные данные), симптом или заболевание (новое или обострившееся), временно связанные с применением лекарственного средства. СНЯ — это любое неблагоприятное медицинское явление, которое при любой дозе приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации или продления существующей госпитализации, приводит к инвалидности/нетрудоспособности, является врожденной аномалией/врожденным дефектом или является событием возможного лекарственного -индуцированное поражение печени.	От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)
Часть C (рандомизированная): количество участников с наихудшим изменением степени химической токсичности по сравнению с исходным уровнем Временное ограничение: От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)	Параметры клинической химии были обобщены в соответствии с классом общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 4.0. 1 степень, легкая; 2 степень, умеренная; 3 степень (G3), тяжелая; 4 степень (G4), опасная для жизни или инвалидизирующая; 5 класс, Смерть. Данные представлены только для тех параметров, по которым произошло повышение до 3 или 4 степени. Предполагалось, что участники с отсутствующей базовой оценкой имеют базовую оценку 0. Все повышения были увеличением оценки по сравнению с базовой. Только описательный анализ.	От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)
Часть C (рандомизированная): количество участников с наихудшим изменением биохимического анализа по сравнению с исходным уровнем по отношению к нормальному диапазону Временное ограничение: От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)	Для параметров клинической химии, которые не были классифицированы в соответствии с критериями NCI CTCAE, оценивались изменения выше (высокий) и ниже (низкий) нормального диапазона. Предполагалось, что участники с отсутствующим исходным уровнем находятся в пределах нормы. Участников учитывали дважды, если субъект «снижался до низкого» и увеличивался до высокого уровня в течение периода после исходного уровня. Только описательный анализ.	От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)
Часть C (рандомизированная): количество участников с наихудшим изменением степени гематологической токсичности по сравнению с исходным уровнем Временное ограничение: От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)	Гематологические параметры были обобщены в соответствии с классом CTCAE Национального института рака (NCI), версия 4.0. 1 степень, легкая; 2 степень, умеренная; 3 степень, тяжелая; 4 степень, опасная для жизни или инвалидизирующая; 5 класс, Смерть. Данные представлены только для тех параметров, для которых произошло повышение 3-й или 4-й степени. Предполагалось, что участники с отсутствующей базовой оценкой имеют базовую оценку 0. Все повышения были увеличением оценки по сравнению с базовой. Только описательный анализ.	От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)
Часть C (рандомизированная): количество участников с наихудшими гематологическими изменениями по сравнению с исходным уровнем по отношению к нормальному диапазону Временное ограничение: От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)	Для гематологических параметров, которые не были классифицированы в соответствии с критериями NCI CTCAE, оценивались изменения выше (высокий) и ниже (низкий) нормального диапазона. Предполагалось, что участники с отсутствующим исходным уровнем находятся в пределах нормы. Участников учитывали дважды, если субъект «снижался до низкого» и увеличивался до высокого уровня в течение периода после исходного уровня. Только описательный анализ.	От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)
Часть C (рандомизированная): количество участников с указанным наихудшим изменением частоты сердечных сокращений и артериального давления по сравнению с исходным уровнем. Временное ограничение: От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)	Артериальное давление резюмировали в соответствии с классом CTCAE Национального института рака (NCI), версия 4.0. 1 степень, легкая; 2 степень, умеренная; 3 степень (G3), тяжелая; 4 степень (G4), опасная для жизни или инвалидизирующая; 5 класс, Смерть. Данные представлены только по тем параметрам, по которым произошло повышение до G3 или G4. измерение давления включало систолическое артериальное давление (АД, миллиметр ртутного столба [мм рт.ст.]) и диастолическое АД (ДАД). Изменение в наихудшем случае по сравнению с базовым уровнем рассчитывалось как значение после базового уровня минус базовое значение. Частота сердечных сокращений — это количество ударов сердца в минуту (уд/мин). Представлены изменения частоты сердечных сокращений, либо снижение до <60 ударов в минуту, изменение до нормального или отсутствие изменений, либо увеличение до> 100 ударов в минуту.	От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)
Часть D (Аналиты = GSK2118436): Максимальная концентрация в плазме (Cmax) однократной и многократной дозы дабрафениба отдельно и в комбинации с траметинибом Временное ограничение: День 1 и День 21	Оценивали ФК-параметр Cmax. Образцы крови для фармакокинетического анализа дабрафениба брали перед введением дозы в 1-й и 21-й дни до введения дозы, а также через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа (24 часа только в день 1). ) после введения дозы. По кривой зависимости концентрации в плазме от времени определяли фармакокинетический параметр tmax с помощью стандартного некомпартментального анализа с использованием WinNonlin. Данные Cmax представляются как среднее геометрическое методом наименьших квадратов.	День 1 и День 21
Часть D (Аналиты = GSK2118436): Tmax однократной и повторной дозы дабрафениба отдельно и в комбинации с траметинибом Временное ограничение: День 1 и День 21	tmax определяется как время появления Cmax. Образцы крови для фармакокинетического анализа дабрафениба были получены на 1-й и 21-й день до введения дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа (только 24 часа в день 1) после введения дозы. -дозовое введение. По кривой зависимости концентрации в плазме от времени определяли фармакокинетический параметр tmax с помощью стандартного некомпартментального анализа с использованием WinNonlin.	День 1 и День 21
Часть D (Аналиты = GSK2118436): AUC (0-tau) и AUC (0-inf) однократной и повторной доз дабрафениба отдельно и в комбинации с траметинибом Временное ограничение: День 1 и День 21	Параметры фармакокинетики определяли для площади под кривой концентрация-время от нулевого момента времени (до введения дозы) до последнего времени измеряемой концентрации AUC (0-tau) и от нулевого времени (до введения дозы) экстраполировали на бесконечное время AUC (0-tau). инф). Образцы крови для фармакокинетического анализа метаболитов дабрафениба были получены на 1-й и 21-й день до введения дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа (24 часа только в день 1). ) после введения дозы.	День 1 и День 21
Часть D: Количество участников с любым нежелательным явлением (НЯ) или серьезным нежелательным явлением (СНЯ) Временное ограничение: От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)	НЯ определяется как любой неблагоприятный и непреднамеренный признак (включая аномальные лабораторные данные), симптом или заболевание (новое или обострившееся), временно связанные с применением лекарственного средства. СНЯ — это любое неблагоприятное медицинское явление, которое при любой дозе приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации или продления существующей госпитализации, приводит к инвалидности/нетрудоспособности, является врожденной аномалией/врожденным дефектом или является событием для возможного лекарственного -индуцированное поражение печени.	От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)
Часть D: Количество участников с наихудшим изменением степени токсичности химии по сравнению с исходным уровнем Временное ограничение: От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)	Параметры клинической химии были обобщены в соответствии с классом общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 4.0. 1 степень, легкая; 2 степень, умеренная; 3 степень (G3), тяжелая; 4 степень (G4), опасная для жизни или инвалидизирующая; 5 класс, Смерть. Данные представлены только для тех параметров, по которым произошло повышение до 3 или 4 степени. Предполагалось, что участники с отсутствующей базовой оценкой имеют базовую оценку 0. Все повышения были увеличением оценки по сравнению с базовой. Только описательный анализ.	От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)
Часть D: Количество участников с наихудшим изменением биохимии по сравнению с исходным уровнем по отношению к нормальному диапазону Временное ограничение: От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)	Для параметров клинической химии, которые не были классифицированы в соответствии с критериями NCI CTCAE, оценивались изменения выше (высокий) и ниже (низкий) нормального диапазона. Предполагалось, что участники с отсутствующим исходным уровнем находятся в пределах нормы. Участников учитывали дважды, если субъект «снижался до низкого» и увеличивался до высокого уровня в течение периода после исходного уровня. Только описательный анализ.	От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)
Часть D: Количество участников с наихудшим изменением степени гематологической токсичности по сравнению с исходным уровнем Временное ограничение: От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)	Гематологические параметры были обобщены в соответствии с классом Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 4.0. 1 степень, легкая; 2 степень, умеренная; 3 степень (G3), тяжелая; 4 степень (G4), опасная для жизни или инвалидизирующая; 5 класс, Смерть. Данные представлены только для тех параметров, по которым произошло повышение до 3 или 4 степени. Предполагалось, что участники с отсутствующей базовой оценкой имеют базовую оценку 0. Все повышения были увеличением оценки по сравнению с базовой. Только описательный анализ.	От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)
Часть D: Количество участников с наихудшим гематологическим изменением по сравнению с исходным уровнем по отношению к нормальному диапазону Временное ограничение: От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)	Для гематологических параметров, которые не были классифицированы в соответствии с критериями NCI CTCAE, оценивались изменения выше (высокий) и ниже (низкий) нормального диапазона. Предполагалось, что участники с отсутствующим исходным уровнем находятся в пределах нормы. Участников учитывали дважды, если субъект «снижался до низкого» и увеличивался до высокого уровня в течение периода после исходного уровня. Только описательный анализ.	От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)
Часть D: Количество участников с указанным наихудшим изменением частоты сердечных сокращений и артериального давления по сравнению с исходным уровнем Временное ограничение: От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)	Артериальное давление резюмировали в соответствии с классом CTCAE Национального института рака (NCI), версия 4.0. 1 степень, легкая; 2 степень, умеренная; 3 степень (G3), тяжелая; 4 степень (G4), опасная для жизни или инвалидизирующая; 5 класс, Смерть. Данные представлены только по тем параметрам, по которым произошло повышение до G3 или G4. измерение давления включало систолическое артериальное давление (АД, миллиметр ртутного столба [мм рт.ст.]) и диастолическое АД (ДАД). Изменение в наихудшем случае по сравнению с базовым уровнем рассчитывалось как значение после базового уровня минус базовое значение. Частота сердечных сокращений — это количество ударов сердца в минуту (уд/мин). Представлены изменения частоты сердечных сокращений, либо снижение до <60 ударов в минуту, изменение до нормального или отсутствие изменений, либо увеличение до> 100 ударов в минуту.	От исходного уровня (день 1) до последующего визита (примерно до 7 лет)

Мера результата	Мера Описание	Временное ограничение
Часть A. Устойчивая концентрация траметиниба при одновременном приеме дабрафениба Временное ограничение: День 15 и День 16	Равновесную концентрацию в плазме (Css) траметиниба при одновременном приеме дабрафениба оценивали на 15-й и 16-й день. В равновесном состоянии количество введенного препарата (за данный период времени) равно количеству выведенного препарата.	День 15 и День 16
Часть B: AUC[0-tau] дабрафениба (DAB) и его метаболита в комбинации с траметинибом Временное ограничение: День 15 и День 21	Оценивали площадь под кривой «концентрация-время» от нулевого момента времени (перед введением дозы) до последнего момента количественной концентрации (AUC [0-tau]). Образцы крови для фармакокинетического анализа дабрафениба и его метаболитов гидроксидабрафениба (GSK2285403), карбоксидабрафениба (GSK2298683) и десметилдабрафениба (GSK2167542) были получены на 15-й день до введения дозы и на 21-й день до введения дозы, а также на 1, 2 сутки. , 4, 6 и 8 часов после введения дозы.	День 15 и День 21
Часть B: Преддозовая (минимальная) концентрация в конце интервала дозирования (Ctau) и максимальная концентрация в плазме (Cmax) дабрафениба и его метаболита в комбинации с траметинибом Временное ограничение: День 15 и День 21	Предварительную (минимальную) концентрацию в конце интервала дозирования (Ctau) и максимальную концентрацию в плазме (Cmax) оценивали для дабрафениба в плазме (ДАБ) после повторного введения дозы ДАБ, вводимого в комбинации с траметинибом (Т). Минимальная концентрация определяется как уровень фармацевтического продукта в плазме, измеренный непосредственно перед приемом следующей дозы. Образцы крови для фармакокинетического анализа метаболитов гидроксидабрафениба (GSK2285403), карбоксидабрафениба (GSK2298683) и десметилдабрафениба (GSK2167542) дабрафениба были получены на 15-й день перед приемом и на 21-й день перед приемом, а также в 1, 2, через 4, 6 и 8 часов после введения дозы.	День 15 и День 21
Часть B: Tmax дабрафениба и его метаболита в комбинации с траметинибом Временное ограничение: День 15 и День 21	Tmax определяется как время появления Cmax. Tmax оценивали для дабрафениба в плазме (DAB) после повторного введения дабрафениба в дозах 75 и 150 мг два раза в день в комбинации с траметинибом. Образцы крови для фармакокинетического анализа метаболитов гидроксидабрафениба (GSK2285403), карбоксидабрафениба (GSK2298683) и десметилдабрафениба (GSK2167542) дабрафениба были получены на 15-й день перед приемом и на 21-й день перед приемом, а также в 1, 2, через 4, 6 и 8 часов после введения дозы.	День 15 и День 21
Часть B (Аналиты = GSK1120212): Оценка AUC (0-tau) траметиниба в комбинации с дабрафенибом Временное ограничение: День 15 и День 21	AUC (0-tau) определяется как площадь под кривой зависимости концентрации от времени от нулевого момента времени (перед введением дозы) до момента последнего количественного определения концентрации. AUC (0-tau) оценивали для траметиниба в плазме крови после повторного приема траметиниба в комбинации с дабрафенибом. Образцы крови для фармакокинетического анализа метаболитов дабрафениба были получены на 15-й день перед введением дозы и на 21-й день перед введением дозы, а также через 1, 2, 4, 6 и 8 часов после введения дозы.	День 15 и День 21
Часть B (Аналиты = GSK1120212): Оценка Ctau и Cmax траметиниба в комбинации с дабрафенибом Временное ограничение: День 15 и День 21	Предварительную (минимальную) концентрацию в конце интервала дозирования (Ctau) и максимальную концентрацию в плазме (Cmax) оценивали для траметиниба в плазме после повторного приема траметиниба в комбинации с дабрафенибом. Образцы крови для фармакокинетического анализа метаболитов дабрафениба были получены на 15-й день перед введением дозы или на 21-й день перед введением дозы и через 1, 2, 4, 6 и 8 часов после введения дозы.	День 15 и День 21
Часть B (Аналиты = GSK1120212): Оценка Tmax траметиниба в комбинации с дабрафенибом Временное ограничение: День 15 и День 21	Tmax определяется как время возникновения Cmax. Параметр фармакокинетики для tmax оценивали для траметиниба в плазме крови после повторного приема траметиниба в комбинации с дабрафенибом. Образцы крови для фармакокинетического анализа метаболитов дабрафениба были получены на 15-й день перед введением дозы или на 21-й день перед введением дозы и через 1, 2, 4, 6 и 8 часов после введения дозы.	День 15 и День 21
Часть B: Количество участников с BRAFi-наивной мутантной метастатической меланомой с лучшим общим ответом по оценке исследователя Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до первого документально подтвержденного полного или частичного ответа (примерно до 8 лет)	Наилучший общий ответ определяется как полный ответ (CR: исчезновение всех поражений-мишеней. Любые патологические лимфатические узлы должны быть <10 миллиметров [мм] по короткой оси.) или частичный ответ (PR: не менее 30% уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая в качестве эталона исходную сумму диаметра [например, процентное изменение по сравнению с исходным уровнем]). Участники с неизвестным или отсутствующим ответом считались не ответившими. Для присвоения статуса PR или CR подтверждающая оценка заболевания должна быть проведена не менее чем через 28 дней после первого соответствия критериям ответа. Ответ оценивался исследователем в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1. Участники, ранее не получавшие BRAFi, были больными меланомой с положительной мутацией BRAF, которые ранее не получали терапию ингибитором BRAF.	От первой дозы исследуемого препарата до первого документально подтвержденного полного или частичного ответа (примерно до 8 лет)
Часть B: Продолжительность ответа по оценке исследователя у участников с BRAFi-наивной мутантной метастатической меланомой Временное ограничение: Первое документированное свидетельство PR или CR до более ранней даты прогрессирования заболевания или даты смерти по любой причине (приблизительно до 8 лет)	Продолжительность ответа для участников с CR (исчезновение всех поражений-мишеней. Любые патологические лимфатические узлы должны быть <10 мм по короткой оси.) или PR (как минимум 30% уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая в качестве эталона исходную сумму диаметров [например, процентное изменение от исходного уровня]) определяется как время от первого документированного свидетельства PR или CR до первого документированного признака прогрессирования заболевания (PD) или смерти по любой причине. ПД определяется как увеличение суммы диаметров пораженных участков не менее чем на 20 %, принимая в качестве эталона наименьшую сумму диаметров, зарегистрированную с момента начала лечения (например, процентное изменение от надира, где надир определяется как наименьший сумма диаметров, зарегистрированных с момента начала лечения). Кроме того, сумма должна иметь абсолютное увеличение от надира на 5 мм. Участники, ранее не получавшие BRAFi, были больными меланомой с положительной мутацией BRAF, которые ранее не получали терапию ингибитором BRAF.	Первое документированное свидетельство PR или CR до более ранней даты прогрессирования заболевания или даты смерти по любой причине (приблизительно до 8 лет)
Часть B: Выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя у участников с BRAFi-наивной мутантной метастатической меланомой Временное ограничение: С даты первой дозы до самой ранней даты прогрессирования заболевания (PD) или смерти по любой причине (примерно до 8 лет)	ВБП определяется как интервал между приемом первой дозы исследуемого препарата и самой ранней датой БП или смерти по любой причине. ПД основывался на рентгенографических или фотографических данных, а оценка проводилась исследователем в соответствии с RECIST, версия 1.1. ПД определяется как увеличение суммы диаметров пораженных участков не менее чем на 20 %, принимая в качестве эталона наименьшую сумму диаметров, зарегистрированную с момента начала лечения (например, процентное изменение от надира, где надир определяется как наименьший сумма диаметров, зарегистрированных с момента начала лечения). Кроме того, сумма должна иметь абсолютное увеличение от надира на 5 мм. BRAFi-наивными были участники с положительной меланомой с мутацией BRAF, которые не получали предшествующую терапию ингибитором BRAF.	С даты первой дозы до самой ранней даты прогрессирования заболевания (PD) или смерти по любой причине (примерно до 8 лет)
Часть B: Общая выживаемость (ОВ) у участников, ранее не получавших лечение меланомой BRAFi Временное ограничение: С даты первой дозы до даты смерти по любой причине (приблизительно до 8 лет)	ОВ определяется как интервал времени между приемом первой дозы исследуемого препарата и датой смерти по любой причине. Для участников, которые не умерли, общая выживаемость оценивалась по дате последнего контакта.	С даты первой дозы до даты смерти по любой причине (приблизительно до 8 лет)
Часть B: H-баллы до и после введения дозы для отдельных участников Временное ограничение: Скрининг и при прогрессировании заболевания (примерно до 8 лет)	p-ERK и p-AKT, биомаркеры в биоптатах опухоли, оценивали у участников с мутантным колоректальным раком BRAF. H-оценка, представляющая собой составную оценку, включающую интенсивность и процент окрашивания, представляет собой метод оценки количества белка или фосфопротеина, присутствующего в образце биопсии. Балл получают по формуле: (3 * процент сильно окрашивающихся ядер) + (2 * процент умеренно окрашивающихся ядер) + (процент слабо окрашивающихся ядер). H-оценка находится в диапазоне от 0 до 300, при этом оценка 0 представляет отсутствие какого-либо целевого белка, а H-оценка 300 представляет максимальное окрашивание и интенсивность целевого белка.	Скрининг и при прогрессировании заболевания (примерно до 8 лет)
Часть C (рандомизированная): общая выживаемость (OS) Временное ограничение: С даты рандомизации до даты смерти по любой причине (приблизительно до 7 лет)	ОВ определяется как интервал времени между датой рандомизации и датой смерти по любой причине. Для участников, которые не умерли, общая выживаемость оценивалась по дате последнего контакта. При расчете общей выживаемости учитывались случаи смерти после кроссовера.	С даты рандомизации до даты смерти по любой причине (приблизительно до 7 лет)
Часть C: Концентрация дабрафениба и его метаболитов в плазме Временное ограничение: День 15, неделя 8, неделя 16, неделя 24, неделя 32, неделя 40, неделя 48 и неделя 56.	Концентрации дабрафениба и его метаболитов гидроксидабрафениба (GSK2285403), карбоксидабрафениба (GSK2298683) и десметилдабрафениба (GSK2167542) в плазме оценивали после приема суточной дозы дабрафениба и траметиниба.	День 15, неделя 8, неделя 16, неделя 24, неделя 32, неделя 40, неделя 48 и неделя 56.
Часть C: Концентрация траметиниба в плазме Временное ограничение: День 15, неделя 8, неделя 16, неделя 24, неделя 32, неделя 40, неделя 48 и неделя 56.	Концентрации траметиниба в плазме оценивали после приема суточной дозы дабрафениба и траметиниба.	День 15, неделя 8, неделя 16, неделя 24, неделя 32, неделя 40, неделя 48 и неделя 56.
Часть C: Разрешение на пероральный прием (CL/F) дабрафениба и траметиниба Временное ограничение: День 15, неделя 8, неделя 16, неделя 24, неделя 32, неделя 40 и неделя 48.	Оральный клиренс (CL/F) дабрафениба и траметиниба оценивали с использованием популяционного подхода. Оральный клиренс (CL/F) определяется как кажущийся объем плазмы в сосудистом русле, очищаемый от лекарственного средства в единицу времени в результате процессов метаболизма и экскреции. Для дабрафениба популяционный CL/F определяется как индуцируемый и неиндуцируемый CL/F. Поскольку дабрафениб индуцирует собственный метаболизм, общий пероральный клиренс в равновесном состоянии включает неиндуцированный (день 1) компонент и индуцированный компонент, что оценивается с помощью популяционной фармакокинетической модели.	День 15, неделя 8, неделя 16, неделя 24, неделя 32, неделя 40 и неделя 48.
Часть C: Пероральный объем распределения (V/F) дабрафениба и траметиниба Временное ограничение: День 15, неделя 8, неделя 16, неделя 24, неделя 32, неделя 40 и неделя 48.	Пероральный объем распределения (V/F) дабрафениба и траметиниба оценивали с использованием популяционного подхода. Пероральный объем распределения (V/F) определяется как кажущийся объем распределения в центральном отделе.	День 15, неделя 8, неделя 16, неделя 24, неделя 32, неделя 40 и неделя 48.
Часть D: Cmax метаболитов дабрафениба Временное ограничение: День 1: до введения дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после введения дозы. День 21: перед приемом и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.	Максимальная концентрация (Cmax) метаболитов дабрафениба гидроксидабрафениба (GSK2285403), карбоксидабрафениба (GSK2298683) и десметилдабрафениба (GSK2167542) после однократного и повторного введения только DAB и в комбинации с траметинибом измеряли в день 1 и день 21. .	День 1: до введения дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после введения дозы. День 21: перед приемом и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.
Часть D: Tmax метаболитов дабрафениба Временное ограничение: День 1: до введения дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после введения дозы. День 21: перед приемом и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.	Время до Cmax (tmax) метаболитов DAB гидроксидабрафениба (GSK2285403), карбоксидабрафениба (GSK2298683) и десметилдабрафениба (GSK2167542) после однократного и повторного введения только DAB и в комбинации с траметинибом измеряли в День 1 и День 21.	День 1: до введения дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после введения дозы. День 21: перед приемом и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.
Часть D: Площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) метаболитов дабрафениба Временное ограничение: День 1: до введения дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после введения дозы. День 21: перед приемом и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.	Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) от предварительной дозы до интервала дозирования (AUC[0-tau]), от предварительной дозы до последнего времени измеряемой концентрации (AUC[0-tau]) и от предварительной дозы. была измерена доза, экстраполированная до бесконечности (AUC[0-inf]) метаболитов DAB гидроксидабрафениба (GSK2285403), карбоксидабрафениба (GSK2298683) и десметилдабрафениба (GSK2167542) после однократного и повторного приема только DAB и в комбинации с траметинибом. в День 1 и День 21.	День 1: до введения дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после введения дозы. День 21: перед приемом и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.
Часть D: Оценка Cmax траметиниба Временное ограничение: День 1: до введения дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после введения дозы. День 21: перед приемом и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.	Cmax траметиниба после однократного и повторного приема в комбинации с DAB наблюдалась на 1-й и 21-й день. Образцы крови для фармакокинетического анализа дабрафениба брали перед введением дозы в 1-й и 21-й дни до введения дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа (только в 1-й день) после введения дозы. введение дозы. По кривой зависимости концентрации в плазме от времени фармакокинетический параметр tmax определяли с помощью стандартного некомпартментального анализа с использованием WinNonlin. Участники, получавшие от 75 мг DAB до 75 мг DAB + траметиниб 2 мг, и получавшие от 150 мг DAB до 150 мг DAB + траметиниб 2 мг. не получали траметиниб до 29-го дня; поэтому Cmax не анализировалась у этих участников в дни 1 и 21.	День 1: до введения дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после введения дозы. День 21: перед приемом и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.
Часть D: Оценка Tmax траметиниба Временное ограничение: День 1: до введения дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после введения дозы. День 21: перед приемом и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.	Tmax траметиниба после однократного и повторного приема в комбинации с дабрафенибом (DAB) наблюдали в 1-й и 21-й день. Образцы крови для фармакокинетического анализа дабрафениба брали перед введением дозы в 1-й и 21-й дни до введения дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа (только в 1-й день) после введения дозы. введение дозы. По кривой зависимости концентрации в плазме от времени фармакокинетический параметр tmax определяли с помощью стандартного некомпартментального анализа с использованием WinNonlin. Участники, получавшие от 75 мг DAB до 75 мг DAB + траметиниб 2 мг, и получавшие от 150 мг DAB до 150 мг DAB + траметиниб 2 мг. не получали траметиниб до 29-го дня; поэтому tmax не анализировался у этих участников в дни 1 и 21.	День 1: до введения дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после введения дозы. День 21: перед приемом и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.
Часть D. Площадь под кривой зависимости концентрации от времени для траметиниба Временное ограничение: День 1: до введения дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после введения дозы. День 21: перед приемом и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.	AUC(0-tau) после однократного и повторного приема тиметиниба отдельно и в комбинации с дабрафенибом наблюдалась в 1-й и 21-й дни. Образцы крови для фармакокинетического анализа дабрафениба брали перед введением дозы в 1-й и 21-й дни до введения дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа (только в 1-й день) после введения дозы. введение дозы. По кривой зависимости концентрации в плазме от времени фармакокинетический параметр tmax определяли с помощью стандартного некомпартментального анализа с использованием WinNonlin. Участники, получавшие от 75 мг DAB до 75 мг DAB + траметиниб 2 мг, и получавшие от 150 мг DAB до 150 мг DAB + траметиниб 2 мг. не получали траметиниб до 29-го дня; поэтому AUC(0-tau) у этих участников не анализировали в дни 1 и 21.	День 1: до введения дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после введения дозы. День 21: перед приемом и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.
Часть D: Количество участников с лучшим общим ответом, по оценке исследователя среди участников Временное ограничение: С даты первой дозы исследуемого препарата до первого документально подтвержденного полного или частичного ответа (примерно до 7 лет)	Наилучший общий ответ определяется как полный ответ (CR: исчезновение всех поражений-мишеней. Любые патологические лимфатические узлы должны быть <10 миллиметров [мм] по короткой оси.) или частичный ответ (PR: не менее 30% уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая в качестве эталона исходную сумму диаметра [например, процентное изменение по сравнению с исходным уровнем]). Для присвоения статуса PR или CR необходимо провести подтверждающую оценку заболевания не менее чем через 28 дней после первого выполнения критериев ответа. Ответ оценивался исследователем в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1.	С даты первой дозы исследуемого препарата до первого документально подтвержденного полного или частичного ответа (примерно до 7 лет)
Часть D: Продолжительность ответа по оценке исследователя Временное ограничение: Первое документированное свидетельство PR или CR до более ранней даты прогрессирования заболевания или даты смерти по любой причине (приблизительно до 7 лет)	Продолжительность ответа для участников с CR (исчезновение всех поражений-мишеней. Любые патологические лимфатические узлы должны быть <10 мм по короткой оси.) или PR (как минимум 30% уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая в качестве эталона исходную сумму диаметров [например, процентное изменение от исходного уровня]) определяется как время от первого документированного свидетельства PR или CR до первого документированного признака прогрессирования заболевания (PD) или смерти по любой причине. ПД определяется как увеличение суммы диаметров пораженных участков не менее чем на 20 %, принимая в качестве эталона наименьшую сумму диаметров, зарегистрированную с момента начала лечения (например, процентное изменение от надира, где надир определяется как наименьший сумма диаметров, зарегистрированных с момента начала лечения). Кроме того, сумма должна иметь абсолютное увеличение от надира на 5 мм.	Первое документированное свидетельство PR или CR до более ранней даты прогрессирования заболевания или даты смерти по любой причине (приблизительно до 7 лет)
Часть D. Выживание без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя Временное ограничение: С даты рандомизации до самой ранней даты прогрессирования заболевания (PD) или смерти по любой причине (примерно до 7 лет)	ВБП определяется как интервал между датой рандомизации и самой ранней датой БП или смерти по любой причине. ПД основывался на рентгенографических или фотографических данных, а оценка проводилась исследователем в соответствии с RECIST, версия 1.1. ПД определяется как увеличение суммы диаметров пораженных участков не менее чем на 20 %, принимая в качестве эталона наименьшую сумму диаметров, зарегистрированную с момента начала лечения (например, процентное изменение от надира, где надир определяется как наименьший сумма диаметров, зарегистрированных с момента начала лечения). Кроме того, сумма должна иметь абсолютное увеличение от надира на 5 мм.	С даты рандомизации до самой ранней даты прогрессирования заболевания (PD) или смерти по любой причине (примерно до 7 лет)
Часть D: Общая выживаемость (ОС) Временное ограничение: С даты первой дозы до даты смерти по любой причине (приблизительно до 7 лет)	ОВ определяется как интервал времени между датой рандомизации и датой смерти по любой причине. Для участников, которые не умерли, общая выживаемость оценивалась по дате последнего контакта.	С даты первой дозы до даты смерти по любой причине (приблизительно до 7 лет)

Исследование безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики GSK2118436 и GSK1120212

Обзор исследования

Статус

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Тип исследования

Регистрация (Действительный)

Фаза

Контакты и местонахождение

Места учебы

Критерии участия

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

Принимает здоровых добровольцев

Полы, имеющие право на обучение

Описание

Учебный план

Как устроено исследование?

Детали дизайна

Количество рук

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия

Вмешательство/лечение

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата

Мера Описание

Временное ограничение

Вторичные показатели результатов

Мера результата

Мера Описание

Временное ограничение

Соавторы и исследователи

Спонсор

Публикации и полезные ссылки

Общие публикации

Даты записи исследования

Изучение основных дат

Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

Последняя проверка

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Описание плана IPD

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.