DRP-104 chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avec altération de NFE2L2/KEAP1

Critères d'inclusion :

• Formulaire de consentement éclairé signé
• Âgé de 18 ans ou plus
• Diagnostic de cancer du poumon non à petites cellules métastatique ou non résécable, avancé ou récurrent, confirmé histologiquement ou cytologiquement, présentant des altérations de NFE2L2 ou KEAP1
• Les patients doivent présenter des lésions mesurables selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
• Au moment de l'inclusion, les patients doivent avoir présenté une progression de la maladie après un traitement par chimiothérapie standard et inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, soit séquentiellement, soit simultanément
• Statut performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ou 1
• Le patient doit consentir à permettre l'acquisition de tissu tumoral existant fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE), sous forme de lames non colorées, si disponible, ou à subir une biopsie de tissu frais pour obtenir du tissu tumoral frais pour la réalisation d'études corrélatives si cela est jugé réalisable. Les biopsies tumorales ne doivent être réalisées que si elles sont jugées sûres et réalisables par l'investigateur.

• Fonction organique de base adéquate :

  a) Numération des neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1,5x10⁹/L (1500/μL) ;

• Sans soutien par facteur de croissance pendant 7 jours avant les analyses de dépistage pour les facteurs de croissance à action courte et 14 jours avant les analyses de dépistage pour les facteurs de croissance à action longue pour répondre aux critères d'éligibilité
• b) Hémoglobine ≥ 9 g/dL
• Les patients nécessitant une transfusion ou des facteurs de croissance doivent démontrer une hémoglobine stable ≥ 9 g/dL sur au moins une période de 7 jours après la dernière transfusion/injection de facteur de croissance avant les analyses de dépistage pour répondre aux critères d'éligibilité)
• c) Plaquettes > 75x10⁹/L
• Aucune transfusion 7 jours avant les analyses de dépistage pour répondre aux critères d'éligibilité
• d) Hépatique
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (ULN) ou, chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, bilirubine totale > 1,5 x ULN à condition que la bilirubine directe soit normale
• TP/INR et TPP ≤ 1,5 x ULN, sauf si traités par anticoagulants
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN ou ≤ 5 x ULN pour les patients avec métastases/infiltration tumorale hépatique
• e) Rénal
• Fonction rénale adéquate définie par une clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min/1,73 m² mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft-Gault ou DFG ≥ 50 mL/min/1,73 m² par MDRD
• f) Cardiaque
• QTc corrigé (Fridericia) < 470 ms
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes sexuellement actifs avec des WOCBP doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace, incluant les contraceptifs hormonaux (par exemple, contraceptifs oraux combinés, patch, anneau vaginal, injectables et implants) ; dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (SIU) ; vasectomie ou ligature des trompes ; et une méthode de contraception efficace, incluant préservatif masculin, préservatif féminin, cape cervicale, diaphragme ou éponge contraceptive, ou s'abstenir de rapports hétérosexuels pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 5 demi-vies du médicament de l'étude plus 30 jours (durée du cycle ovulatoire) pour un total de 5 semaines après l'arrêt du DRP-104. De plus, les femmes doivent s'abstenir de donner des ovocytes pendant cette période.
• Les hommes sexuellement actifs avec des WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour la/les méthode(s) de contraception pendant la durée du traitement avec le médicament de l'étude plus 5 demi-vies du médicament de l'étude plus 90 jours (durée du renouvellement des spermatozoïdes) pour un total de 14 semaines après l'arrêt du DRP-104. De plus, les hommes doivent s'abstenir de don de sperme pendant cette période.
• Les femmes ne doivent pas être enceintes ou allaiter ou avoir l'intention de devenir enceintes pendant le traitement de l'étude ou dans les 5 demi-vies du médicament de l'étude plus 30 jours (durée du cycle ovulatoire) pour un total de 5 semaines après l'arrêt du DRP-104.

Critères d'exclusion :

1. Critères liés à la maladie cible

   • Les patients avec des métastases cérébrales progressives ou symptomatiques seront exclus. Les patients avec des métastases cérébrales peuvent être inclus dans cet essai à condition que les métastases cérébrales aient terminé un traitement définitif au moins 14 jours avant le début du traitement et soient radiologiquement stables (c'est-à-dire sans signe de progression à l'évaluation d'imagerie de dépistage, [Note : une imagerie répétée doit être réalisée pendant le dépistage de l'étude]). Les patients doivent être cliniquement stables et avoir arrêté les médicaments anti-crises et les stéroïdes, sauf pour une dose stéroïdienne physiologique (≤ 10 mg/jour d'équivalents prednisone), pendant au moins 14 jours avant le Cycle 1 Jour 1.
   • Toute preuve de maladie leptoméningée
   • Compression médullaire non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie ou compression médullaire précédemment diagnostiquée et traitée sans preuve que la maladie ait été cliniquement stable pendant au moins 8 semaines avant le Cycle 1 Jour 1 et doit avoir arrêté les stéroïdes, sauf pour une dose stéroïdienne physiologique (≤ 10 mg/jour d'équivalents prednisone)
   • Épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite non contrôlés nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment) ; Les patients avec cathéters à demeure (par exemple, PleurX) sont autorisés quelle que soit la fréquence de drainage

2. Traitement antérieur

   • Patients qui ne sont pas revenus au grade 1 ou au niveau de base des événements indésirables (CTCAE v 5.0) liés à un traitement antérieur, à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie périphérique et de l'ototoxicité, qui sont exclues si ≥ grade 3. Une lymphopénie ≤ grade 3 est autorisée si elle n'est pas liée à un traitement anticancéreux antérieur. Si liée à un traitement anticancéreux antérieur, la lymphopénie doit se résoudre à ≤ grade 1 ou au niveau de base.
   • Utilisation antérieure d'un inhibiteur de glutaminase
   • Traitement anticancéreux systémique antérieur (c'est-à-dire, chimiothérapie, thérapie biologique [c'est-à-dire, inhibiteurs de petites molécules], anticorps monoclonaux, agents expérimentaux) dans les 21 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte, avant le Cycle 1 Jour 1. Si un patient reçoit un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 à une fréquence plus courte, c'est-à-dire toutes les deux semaines, alors le patient est éligible si la dernière dose est 14 jours avant le Cycle 1 Jour 1. Note : Les patients doivent avoir récupéré de tous les EI dus aux thérapies précédentes jusqu'au grade 1 ou au niveau de base CTCAE v 5.0, à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie périphérique et de l'ototoxicité, qui doivent être au moins au grade 2 ou au niveau de base.
   • Radiothérapie palliative antérieure dans les 14 jours avant le Cycle 1 Jour 1 ou dans les 42 jours avant le Cycle 1 Jour 1 pour une radiothérapie de contrôle local définitif (toute dose supérieure à 50 Gy, dans les 42 jours du Cycle 1 Jour 1). Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations jusqu'au grade 1 ou au niveau de base CTCAE v 5.0, ne pas nécessiter de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumonite radique.
   • Traitement antérieur par facteur de croissance myéloïde à action longue ou par facteur de croissance myéloïde à action courte dans les 14 jours ou 7 jours respectivement avant le Cycle 1 Jour 1
   • Toute chirurgie majeure dans les 21 jours avant le Cycle 1 Jour 1 ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires de telle procédure (grade 1 ou niveau de base CTCAE v 5.0)
   • Patients recevant des inducteurs puissants du CYP 3A4/5 (y compris le millepertuis) qui ne peuvent pas être arrêtés au moins 14 jours avant le Cycle 1 Jour 1

3. Antécédents médicaux et maladie concomitante

   • Maladie maligne autre que celle traitée dans cette étude. Note : Les participants avec un carcinome basocellulaire de la peau, un carcinome épidermoïde de la peau ou un carcinome in situ (par exemple, carcinome mammaire, cancer du col utérin in situ) ayant subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus. Les autres exceptions incluent les malignités traitées de manière curative et n'ayant pas récidivé dans les 3 ans avant le Cycle 1 Jour 1 et toute malignité considérée comme indolente et n'ayant jamais nécessité de traitement.
   • Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Note : Aucun test VIH n'est requis sauf si imposé par les autorités sanitaires locales
   • Antécédents connus d'hépatite B (définis comme antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme ARN du VHC [qualitatif] détecté). Note : aucun test pour l'hépatite B et l'hépatite C n'est requis pendant le dépistage.
   • Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie GI pouvant limiter la capacité à évaluer les événements indésirables associés au GI (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées et diarrhée non contrôlées, vomissements, syndrome de malabsorption, obstruction, ou résection gastrique et/ou de l'intestin grêle)
   • Maladie concomitante non contrôlée incluant, mais sans s'y limiter : infection évolutive ou active ; thrombopénie ou anémie dépendantes de transfusion empêchant de répondre aux critères d'inclusion hématologiques ; maladie psychiatrique/situations sociales limitant la compliance aux exigences de l'étude
   • Maladie cardiaque cliniquement significative non contrôlée et/ou anomalie de la repolarisation cardiaque, incluant l'un des éléments suivants : Insuffisance cardiaque congestive symptomatique ; Angor instable ou arythmie cardiaque ; QTcF corrigé de base (Fridericia) ≥ 470 millisecondes ; Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou de syndrome du QT long congénital
   • Une condition médicale connue ou sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur ou du Promoteur, pourrait rendre l'administration du médicament/traitement de l'étude dangereuse pour le patient, ou pourrait affecter négativement la capacité du patient à se conformer ou tolérer l'étude