DRP-104 em Doentes com Cancro do Pulmão de Células não Pequenas com Alterações em NFE2L2/KEAP1

Critérios de Inclusão:

• Formulário de consentimento informado assinado
• Idade igual ou superior a 18 anos
• Diagnóstico de cancro do pulmão de não pequenas células metastático ou irressecável, avançado ou recorrente, confirmado histológica ou citologicamente, com alterações NFE2L2 ou KEAP1
• Os doentes devem ter lesões mensuráveis de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST)
• No momento da inscrição, os doentes devem ter tido progressão da doença após tratamento com quimioterapia padrão e inibidores de checkpoint imunológico, sequencial ou concorrentemente
• Estado de Performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• O doente deve consentir na aquisição de tecido tumoral existente em parafina (FFPE), como lâminas não coradas, se disponível, ou submeter-se a uma biópsia de tecido fresco para obter tecido tumoral fresco para a realização de estudos correlativos, se considerado viável. As biópsias tumorais só devem ser realizadas se consideradas seguras e viáveis pelo investigador.

• Função orgânica basal adequada:

  a) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5x109/L (1500/uL);

• Sem suporte com fatores de crescimento durante 7 dias antes dos exames de rastreio para fatores de crescimento de ação curta e 14 dias antes dos exames de rastreio para fatores de crescimento de ação prolongada para cumprir a elegibilidade
• b) Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Os doentes que necessitam de transfusão ou fatores de crescimento devem demonstrar hemoglobina estável de ≥ 9 g/dL durante pelo menos 7 dias após a última transfusão/injeção de fator de crescimento antes dos exames de rastreio para cumprir a elegibilidade)
• c) Plaquetas >75x109/L
• Sem transfusão 7 dias antes dos exames de rastreio para cumprir a elegibilidade
• d) Hepática
• Bilirrubina total ≤1,5 x limite superior do normal (LSN) ou, em doentes com síndrome de Gilbert, bilirrubina total >1,5 x LSN desde que a bilirrubina direta seja normal
• TP/INR e TTPA ≤1,5 x LSN, exceto se tratados com anticoagulantes
• AST (TGO)/ALT (TGP) ≤3 x LSN ou ≤5 x LSN para doentes com metástases/infiltração tumoral hepática
• e) Renal
• Função renal adequada definida como depuração de creatinina ≥ 50 ml/min/1,73m2 medida ou calculada pela equação de Cockcroft-Gault ou TFG ≥ 50 mL/min/1,73 m² por MDRD
• f) Cardíaca
• QTc corrigido (Fridericia) < 470 ms
• Mulheres em idade fértil (WOCBP) e homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em usar um método altamente eficaz de contraceção, incluindo contracetivos hormonais (por exemplo, contracetivos orais combinados, adesivo, anel vaginal, injetáveis e implantes); dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU); vasectomia ou ligadura de trompas; e um método eficaz de contraceção, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino, capuz cervical, diafragma ou esponja contracetiva, ou abster-se de relações heterossexuais durante a participação no estudo e durante 5 meias-vidas do fármaco do estudo mais 30 dias (duração do ciclo ovulatório) para um total de 5 semanas após a conclusão do DRP-104. Além disso, as mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este período.
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contraceção durante o tratamento com o fármaco do estudo mais 5 meias-vidas do fármaco do estudo mais 90 dias (duração da renovação espermática) para um total de 14 semanas após a conclusão do DRP-104. Além disso, os homens devem abster-se de doar esperma durante este período.
• As mulheres não devem estar grávidas ou a amamentar, nem ter intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meias-vidas do fármaco do estudo mais 30 dias (duração do ciclo ovulatório) para um total de 5 semanas após a conclusão do DRP-104.

Critérios de Exclusão:

1. Critérios relacionados com a doença alvo

   • Serão excluídos doentes com metástases cerebrais progressivas ou sintomáticas. Doentes com metástases cerebrais podem ser incluídos neste ensaio desde que as metástases cerebrais tenham completado tratamento definitivo pelo menos 14 dias antes do início do tratamento e estejam radiologicamente estáveis (ou seja, sem evidência de progressão na avaliação de imagem de rastreio, [Nota: imagiologia de repetição deve ser realizada durante o rastreio do estudo]). Os doentes devem estar clinicamente estáveis e ter descontinuado medicação antiepilética e esteroides, exceto para doses fisiológicas de esteroides (≤10 mg/dia de equivalentes de prednisona), durante pelo menos 14 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
   • Qualquer evidência de doença leptomeníngea
   • Compressão da medula espinal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radioterapia ou compressão da medula espinal previamente diagnosticada e tratada sem evidência de que a doença tenha estado clinicamente estável durante pelo menos 8 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1 e deve ter descontinuado esteroides, exceto para doses fisiológicas de esteroides (≤10 mg/dia de equivalentes de prednisona)
   • Derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite não controlados que necessitem de procedimentos de drenagem recorrentes (mensalmente ou com mais frequência); Doentes com cateteres permanentes (por exemplo, PleurX) são permitidos independentemente da frequência de drenagem

2. Terapia prévia

   • Doentes que não recuperaram para grau 1 ou basal de eventos adversos (CTCAE v 5.0) relacionados com terapia prévia, excluindo alopécia, neuropatia periférica e ototoxicidade, que são excluídas se ≥ grau 3. Linfopenia ≤ grau 3 é permitida se não relacionada com terapia anticancerígena prévia. Se relacionada com terapia anticancerígena prévia, a linfopenia deve resolver para ≤ grau 1 ou basal.
   • Uso prévio de inibidor de glutaminase
   • Tratamento sistémico anticancerígeno prévio (ou seja, quimioterapia, terapia biológica [por exemplo, inibidores de pequenas moléculas], anticorpos monoclonais, agentes experimentais]) dentro de 21 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes do Ciclo 1 Dia 1. Se um doente estiver a receber um anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1 com frequência mais curta, ou seja, a cada duas semanas, então o doente é elegível se a última dose for 14 dias antes do Ciclo 1 Dia 1. Nota: Os doentes devem ter recuperado de todos os EA devido a terapias anteriores para CTCAE v 5.0 grau 1 ou basal, excluindo alopécia, neuropatia periférica e ototoxicidade, que devem ser pelo menos grau 2 ou basal.
   • Radioterapia paliativa prévia dentro de 14 dias antes do Ciclo 1 Dia 1 ou dentro de 42 dias antes do Ciclo 1 Dia 1 a partir de radioterapia de controlo local definitivo (qualquer dose superior a 50 Gy, dentro de 42 dias do Ciclo 1 Dia1). Os doentes devem ter recuperado de todas as toxicidades relacionadas com radiação para CTCAE v 5.0 grau 1 ou basal, não necessitar de corticosteroides e não ter tido pneumonite por radiação.
   • Terapia prévia com fator de crescimento mieloide de ação prolongada ou de um fator de crescimento mieloide de ação curta dentro de 14 dias ou 7 dias antes do Ciclo 1 Dia 1, respetivamente
   • Qualquer cirurgia maior dentro de 21 dias antes do Ciclo 1 Dia 1 ou que não tenham recuperado dos efeitos secundários de tal procedimento (CTCAE v 5.0 grau 1 ou basal)
   • Doentes a receber indutores potentes do CYP 3A4/5 (incluindo Erva de São João) que não possam ser descontinuados pelo menos 14 dias antes do Ciclo 1 Dia 1

3. Historial médico e doença concomitante

   • Doença maligna, além da que está a ser tratada neste estudo. Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma da mama, cancro do colo do útero in situ) que tenham sido submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos. Outras exceções incluem malignidades que foram tratadas curativamente e não recidivaram dentro de 3 anos antes do Ciclo 1 Dia 1 e qualquer malignidade considerada indolente e que nunca necessitou de terapia.
   • Historial conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH). Nota: Não é necessário teste de VIH, a menos que exigido pela autoridade de saúde local
   • Historial conhecido de Hepatite B (definido como antigénio de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infeção conhecida ativa por vírus da Hepatite C (definido como detetado ARN do VHC [qualitativo]). Nota: não é necessário teste para Hepatite B e Hepatite C durante o rastreio.
   • Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que possa limitar a capacidade de avaliar eventos adversos associados ao GI (por exemplo, doença ulcerosa, náuseas e diarreia não controladas, vómitos, síndrome de má absorção, obstrução ou resseção gástrica e/ou do intestino delgado)
   • Doença concomitante não controlada incluindo, mas não limitada a: infeção ativa ou em curso; trombocitopenia ou anemia dependentes de transfusão que impeçam o cumprimento dos critérios de inclusão hematológicos; doença psiquiátrica/situações sociais que limitem a conformidade com os requisitos do estudo
   • Doença cardíaca clinicamente significativa não controlada e/ou anormalidade de repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes: Insuficiência cardíaca congestiva sintomática; Angina pectoris instável ou arritmia cardíaca; QTcF corrigido basal (Fridericia) ≥ 470 milissegundos; Síndrome do QT longo ou historial familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congénito
   • Uma condição médica conhecida ou subjacente que, na opinião do investigador ou Patrocinador, possa tornar a administração do fármaco/tratamento do estudo perigosa para o doente, ou possa afetar adversamente a capacidade do doente de cumprir ou tolerar o estudo