DRP-104 in Pazienti con Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule Alterato NFE2L2/KEAP1

Criteri di inclusione:

• Modulo di consenso informato firmato
• Età di 18 anni o superiore
• Diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico o non resecabile, avanzato o recidivante, istologicamente o citologicamente confermato, con alterazioni NFE2L2 o KEAP1
• I pazienti devono avere lesioni misurabili secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST)
• Al momento dell'arruolamento, i pazienti devono aver sperimentato progressione della malattia dopo trattamento con chemioterapia standard e inibitori dei checkpoint immunitari, in sequenza o contemporaneamente
• Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• Il paziente deve acconsentire a consentire l'acquisizione di tessuto tumorale esistente in formalina e incluso in paraffina (FFPE), come vetrini non colorati, se disponibile, o sottoporsi a una biopsia tissutale fresca per ottenere tessuto tumorale fresco per l'esecuzione di studi correlativi se ritenuto fattibile. Le biopsie tumorali devono essere eseguite solo se ritenute sicure e fattibili dallo sperimentatore.

• Funzione d'organo basale adeguata:

  a) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5x109/L (1500/uL);

• Senza supporto con fattori di crescita per 7 giorni prima degli esami di screening per fattori di crescita a breve durata d'azione e 14 giorni prima degli esami di screening per fattori di crescita a lunga durata d'azione per soddisfare l'eleggibilità
• b) Emoglobina ≥ 9 g/dL
• I pazienti che richiedono trasfusione o fattori di crescita devono dimostrare un'emoglobina stabile di ≥ 9 g/dL per almeno un periodo di 7 giorni dopo l'ultima trasfusione/iniezione di fattore di crescita prima degli esami di screening per soddisfare l'eleggibilità)
• c) Piastrine >75x109/L
• Nessuna trasfusione 7 giorni prima degli esami di screening per soddisfare l'eleggibilità
• d) Epatica
• Bilirubina totale ≤1,5 x limite superiore del normale (ULN) o, in pazienti con sindrome di Gilbert, bilirubina totale >1,5 x ULN purché la bilirubina diretta sia normale
• PT/INR e PTT ≤1,5 x ULN, a meno che non trattati con anticoagulanti
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 x ULN o ≤5 x ULN per pazienti con metastasi/infiltrazione tumorale epatica
• e) Renale
• Funzione renale adeguata definita come clearance della creatinina ≥ 50 ml/min/1,73m2 misurata o calcolata con l'equazione di Cockcroft-Gault o GFR ≥ 50 mL/min/1,73 m² con MDRD
• f) Cardiaca
• QTc corretto (Fridericia) < 470 ms
• Donne in età fertile (WOCBP) e uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, inclusi contraccettivi ormonali (ad esempio contraccettivi orali combinati, cerotto, anello vaginale, iniettabili e impianti); dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS); vasectomia o legatura delle tube; e un metodo contraccettivo efficace, incluso preservativo maschile, preservativo femminile, cappuccio cervicale, diaframma o spugna contraccettiva o astenersi da rapporti eterosessuali per la durata della partecipazione allo studio e per 5 emivite del farmaco in studio più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) per un totale di 5 settimane dopo il completamento di DRP-104. Inoltre, le donne devono astenersi dalla donazione di ovociti durante questo periodo.
• Uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione per la durata del trattamento con il farmaco in studio più 5 emivite del farmaco in studio più 90 giorni (durata del ricambio degli spermatozoi) per un totale di 14 settimane dopo il completamento di DRP-104. Inoltre, gli uomini devono astenersi dalla donazione di spermatozoi durante questo periodo.
• Le donne non devono essere in gravidanza o allattamento o avere intenzione di rimanere incinta durante il trattamento dello studio o entro 5 emivite del farmaco in studio più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) per un totale di 5 settimane dopo il completamento di DRP-104.

Criteri di esclusione:

1. Criteri relativi alla malattia target

   • Saranno esclusi i pazienti con metastasi cerebrali progressive o sintomatiche. I pazienti con metastasi cerebrali possono essere inclusi in questo studio purché le metastasi cerebrali abbiano completato il trattamento definitivo almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento e siano radiologicamente stabili (cioè senza evidenza di progressione alla valutazione di imaging di screening, [Nota: l'imaging ripetuto dovrebbe essere eseguito durante lo screening dello studio]). I pazienti devono essere clinicamente stabili e aver interrotto i farmaci antiepilettici e i steroidi, ad eccezione del dosaggio fisiologico di steroidi (≤10 mg/giorno di equivalenti di prednisone), per almeno 14 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1.
   • Qualsiasi evidenza di malattia leptomeningea
   • Compressione del midollo spinale non trattata definitivamente con chirurgia e/o radioterapia o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per almeno 8 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1 e deve aver interrotto i steroidi, ad eccezione del dosaggio fisiologico di steroidi (≤10 mg/giorno di equivalenti di prednisone)
   • Versamento pleurico, versamento pericardico o ascite non controllati che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente); Sono consentiti pazienti con cateteri a permanenza (ad esempio, PleurX) indipendentemente dalla frequenza di drenaggio

2. Terapia precedente

   • Pazienti che non si sono ripresi fino al grado 1 o al basale da eventi avversi (CTCAE v 5.0) correlati alla terapia precedente, esclusi alopecia, neuropatia periferica e ototossicità, che sono esclusi se ≥ grado 3. Linfopenia ≤ grado 3 è consentita se non correlata alla terapia antitumorale precedente. Se correlata alla terapia antitumorale precedente, la linfopenia deve risolversi a ≤ grado 1 o al basale.
   • Uso precedente di inibitori della glutaminasi
   • Trattamento antitumorale sistemico precedente (cioè chemioterapia, terapia biologica [cioè inibitori di piccole molecole], anticorpi monoclonali, agenti sperimentali]) entro 21 giorni o 5 emivite, qualunque sia più breve, prima del Ciclo 1 Giorno 1. Se un paziente sta ricevendo un anticorpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 con frequenza più breve, ad esempio ogni due settimane, allora il paziente è eleggibile se l'ultima dose è 14 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1. Nota: I pazienti devono essersi ripresi da tutti gli EA dovuti alle terapie precedenti fino al grado 1 o al basale CTCAE v 5.0, esclusi alopecia, neuropatia periferica e ototossicità, che devono essere almeno di grado 2 o al basale.
   • Radioterapia palliativa precedente entro 14 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1 o entro 42 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1 da radioterapia di controllo locale definitiva (qualsiasi dose maggiore di 50 Gy, entro 42 giorni dal Ciclo 1 Giorno 1). I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni fino al grado 1 o al basale CTCAE v 5.0, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni.
   • Terapia precedente con fattore di crescita mieloide a lunga durata d'azione o da un fattore di crescita mieloide a breve durata d'azione entro 14 giorni o 7 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1, rispettivamente
   • Qualsiasi intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1 o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura (grado 1 o basale CTCAE v 5.0)
   • Pazienti che ricevono induttori potenti di CYP 3A4/5 (incluso l'iperico) che non possono essere interrotti almeno 14 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1

3. Storia medica e malattia concomitante

   • Malattia maligna, diversa da quella trattata in questo studio. Nota: I partecipanti con carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad esempio carcinoma mammario, cancro cervicale in situ) che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono esclusi. Altre eccezioni includono malignità che sono state trattate in modo curativo e non sono recidivate entro 3 anni prima del Ciclo 1 Giorno 1 e qualsiasi malignità considerata indolente e che non ha mai richiesto terapia.
   • Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: Non è richiesto alcun test per l'HIV a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale
   • Storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo o virus dell'epatite C attivo noto (definito come RNA dell'HCV [qualitativo] rilevato). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C durante lo screening.
   • Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia GI che può limitare la capacità di valutare gli eventi avversi associati al GI (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea e diarrea non controllate, vomito, sindrome da malassorbimento, ostruzione o resezione gastrica e/o dell'intestino tenue)
   • Malattia concomitante non controllata inclusa, ma non limitata a: infezione in corso o attiva; trombocitopenia o anemia dipendente da trasfusione che impediscono di soddisfare i criteri di inclusione ematologici; malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la compliance con i requisiti dello studio
   • Cardiopatia clinicamente significativa e non controllata e/o anormalità della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti: Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica; Angina pectoris instabile o aritmia cardiaca; QTcF corretto basale (Fridericia) ≥ 470 millisecondi; Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita
   • Una condizione medica nota o sottostante che, a giudizio dello sperimentatore o dello Sponsor, potrebbe rendere pericolosa per il paziente la somministrazione del farmaco/trattamento in studio, o potrebbe influire negativamente sulla capacità del paziente di conformarsi o tollerare lo studio