DRP-104 u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z zaburzeniami NFE2L2/KEAP1

Kryteria włączenia:

• Podpisana świadoma zgoda
• Wiek 18 lat lub starszy
• Rozpoznanie zaawansowanego lub nawrotowego, histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego przerzutowego lub nieresekcyjnego niedrobnokomórkowego raka płuca z mutacjami NFE2L2 lub KEAP1
• Pacjenci muszą mieć mierzalne zmiany według Kryteriów Oceny Odpowiedzi w Guzach Litych (RECIST)
• W momencie rekrutacji pacjenci muszą mieć postęp choroby po leczeniu standardową chemioterapią i inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych, stosowanymi sekwencyjnie lub jednocześnie
• Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Pacjent powinien wyrazić zgodę na pozyskanie dostępnej tkanki nowotworowej utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie (FFPE) w postaci niebarwionych szkiełek, jeśli jest dostępna, lub na wykonanie świeżej biopsji tkanki w celu uzyskania świeżej tkanki nowotworowej do badań korelacyjnych, jeśli uznane to zostanie za możliwe. Biopsje guza powinny być wykonywane tylko wtedy, gdy badacz uzna to za bezpieczne i możliwe.

• Prawidłowa czynność narządów w badaniu wyjściowym:

  a) Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5x109/L (1500/µL);

• Bez wsparcia czynnikami wzrostu przez 7 dni przed badaniami laboratoryjnymi w ramach kwalifikacji dla krótko działających czynników wzrostu i 14 dni przed badaniami laboratoryjnymi w ramach kwalifikacji dla długo działających czynników wzrostu w celu spełnienia kryteriów kwalifikacji
• b) Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Pacjenci wymagający transfuzji lub czynników wzrostu muszą wykazać stabilną hemoglobinę ≥ 9 g/dL przez co najmniej 7 dni po ostatniej transfuzji/iniekcji czynnika wzrostu przed badaniami laboratoryjnymi w ramach kwalifikacji, aby spełnić kryteria)
• c) Płytki krwi >75x109/L
• Bez transfuzji 7 dni przed badaniami laboratoryjnymi w ramach kwalifikacji, aby spełnić kryteria
• d) Wątroba
• Całkowita bilirubina ≤1,5 x górna granica normy (ULN) lub, u pacjentów z zespołem Gilberta, całkowita bilirubina >1,5 x ULN, pod warunkiem że bilirubina bezpośrednia jest prawidłowa
• PT/INR i PTT ≤1,5 x ULN, chyba że pacjent jest leczony lekami przeciwzakrzepowymi
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤3 x ULN lub ≤5 x ULN dla pacjentów z przerzutami/infiltracją nowotworową wątroby
• e) Nerki
• Prawidłowa czynność nerek zdefiniowana jako klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min/1,73m² zmierzony lub obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub GFR ≥ 50 ml/min/1,73m² według MDRD
• f) Serce
• Skorygowany QTc (Fridericia) < 470 ms
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą zgodzić się na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji, w tym hormonalnej (np. złożone doustne środki antykoncepcyjne, plaster, pierścień dopochwowy, zastrzyki, implanty); wkładki domacicznej (IUD) lub systemu domacicznego (IUS); wazektomii lub podwiązania jajowodów; oraz jednej skutecznej metody antykoncepcji, w tym prezerwatywy męskiej, prezerwatywy żeńskiej, kapturka naszyjkowego, diafragmy lub gąbki antykoncepcyjnej lub powstrzymania się od stosunków heteroseksualnych przez czas trwania udziału w badaniu oraz przez 5 okresów półtrwania leku badawczego plus 30 dni (długość cyklu owulacyjnego), łącznie przez 5 tygodni po zakończeniu stosowania DRP-104. Ponadto kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym czasie.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą zgodzić się na stosowanie instrukcji dotyczących metody(-ów) antykoncepcji przez czas leczenia lekiem badawczym plus 5 okresów półtrwania leku badawczego plus 90 dni (czas wymiany plemników), łącznie przez 14 tygodni po zakończeniu stosowania DRP-104. Ponadto mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym czasie.
• Kobiety nie mogą być w ciąży lub karmić piersią ani mieć zamiaru zajścia w ciążę podczas leczenia w badaniu lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku badawczego plus 30 dni (długość cyklu owulacyjnego), łącznie przez 5 tygodni po zakończeniu stosowania DRP-104.

Kryteria wykluczenia:

1. Kryteria związane z chorobą docelową

   • Pacjenci z postępującymi lub objawowymi przerzutami do mózgu zostaną wykluczeni. Pacjenci z przerzutami do mózgu mogą zostać włączeni do tego badania, pod warunkiem że przerzuty do mózgu zostały poddane ostatecznemu leczeniu co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia i są stabilne radiologicznie (tj. bez oznak progresji w ocenie obrazowej podczas kwalifikacji, [Uwaga: powtórne obrazowanie powinno być wykonane podczas kwalifikacji do badania]). Pacjenci muszą być stabilni klinicznie i zaprzestać przyjmowania leków przeciwdrgawkowych i steroidów, z wyjątkiem fizjologicznych dawek steroidów (≤10 mg/dzień równoważników prednizonu), przez co najmniej 14 dni przed Cyklem 1 Dniem 1.
   • Jakiekolwiek oznaki choroby opon miękkich
   • Ucisk rdzenia kręgowego niepoddany ostatecznemu leczeniu chirurgicznemu i/lub radioterapii lub wcześniej rozpoznany i leczony ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów na stabilność kliniczną choroby przez co najmniej 8 tygodni przed Cyklem 1 Dniem 1 i musiał zaprzestać przyjmowania steroidów, z wyjątkiem fizjologicznych dawek steroidów (≤10 mg/dzień równoważników prednizonu)
   • Niekontrolowany wysięk opłucnowy, osierdziowy lub puchlina brzuszna wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej); Pacjenci z wszczepionymi cewnikami (np. PleurX) są dopuszczeni niezależnie od częstotliwości drenażu

2. Wcześniejsze leczenie

   • Pacjenci, u których nie nastąpił powrót do stopnia 1 lub wartości wyjściowej zdarzeń niepożądanych (CTCAE v 5.0) związanych z wcześniejszym leczeniem, z wyjątkiem łysienia, neuropatii obwodowej i ototoksyczności, które są wykluczone, jeśli ≥ stopnia 3. Limfopenia ≤ stopnia 3 jest dozwolona, jeśli nie jest związana z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową. Jeśli jest związana z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, limfopenia musi ustąpić do ≤ stopnia 1 lub wartości wyjściowej.
   • Wcześniejsze stosowanie inhibitorów glutaminazy
   • Wcześniejsze systemowe leczenie przeciwnowotworowe (tj. chemioterapia, terapia biologiczna [tj. małocząsteczkowe inhibitory], przeciwciała monoklonalne, środki badawcze]) w ciągu 21 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest krótsze, przed Cyklem 1 Dniem 1. Jeśli pacjent otrzymuje przeciwciało anty-PD-1 lub anty-PD-L1 w krótszych odstępach, tj. co dwa tygodnie, wówczas pacjent jest kwalifikowalny, jeśli ostatnia dawka została podana 14 dni przed Cyklem 1 Dniem 1. Uwaga: Pacjenci muszą wyzdrowieć ze wszystkich zdarzeń niepożądanych spowodowanych wcześniejszymi terapiami do stopnia 1 lub wartości wyjściowej według CTCAE v 5.0, z wyjątkiem łysienia, neuropatii obwodowej i ototoksyczności, które muszą być co najmniej stopnia 2 lub wartości wyjściowej.
   • Wcześniejsza paliatywna radioterapia w ciągu 14 dni przed Cyklem 1 Dniem 1 lub w ciągu 42 dni przed Cyklem 1 Dniem 1 od radykalnej radioterapii miejscowej (każda dawka większa niż 50 Gy, w ciągu 42 dni od Cyklu 1 Dnia 1). Pacjenci muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z napromienianiem do stopnia 1 lub wartości wyjściowej według CTCAE v 5.0, nie wymagać kortykosteroidów i nie mieć zapalenia płuc popromiennego.
   • Wcześniejsze leczenie długo działającym czynnikiem wzrostu szpiku lub krótko działającym czynnikiem wzrostu szpiku odpowiednio w ciągu 14 dni lub 7 dni przed Cyklem 1 Dniem 1
   • Jakakolwiek poważna operacja w ciągu 21 dni przed Cyklem 1 Dniem 1 lub którzy nie wyzdrowieli z działań niepożądanych takiego zabiegu (CTCAE v 5.0 stopień 1 lub wartość wyjściowa)
   • Pacjenci otrzymujący silne induktory CYP 3A4/5 (w tym dziurawca), których nie można odstawić co najmniej 14 dni przed Cyklem 1 Dniem 1

3. Wywiad medyczny i choroby współistniejące

   • Choroba złośliwa inna niż leczona w tym badaniu. Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), którzy przeszli potencjalnie radykalną terapię, nie są wykluczeni. Inne wyjątki obejmują nowotwory złośliwe, które zostały wyleczone radykalnie i nie nawróciły w ciągu 3 lat przed Cyklem 1 Dniem 1, oraz każdy nowotwór uznany za indolentny i nigdy nie wymagający leczenia.
   • Znany wywiad zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Uwaga: Badanie na HIV nie jest wymagane, chyba że jest obowiązkowe zgodnie z lokalnymi przepisami zdrowotnymi
   • Znany wywiad wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowany jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie RNA HCV [jakościowe]). Uwaga: podczas kwalifikacji nie jest wymagane badanie na wirusowe zapalenie wątroby typu B i C.
   • Upośledzenie czynności przewodu pokarmowego (GI) lub choroba GI, które mogą ograniczać zdolność oceny zdarzeń niepożądanych związanych z GI (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności i biegunka, wymioty, zespół złego wchłaniania, niedrożność lub resekcja żołądka i/lub jelita cienkiego)
   • Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym, ale nie ograniczająca się do: trwającej lub aktywnej infekcji; małopłytkowość lub niedokrwistość zależna od transfuzji, które uniemożliwiają spełnienie hematologicznych kryteriów włączenia; choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania
   • Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub nieprawidłowość repolaryzacji serca, w tym którakolwiek z następujących: Objawowa zastoinowa niewydolność serca; Niestabilna dławica piersiowa lub arytmia serca; Wyjściowy skorygowany QTcF (Fridericia) ≥ 470 milisekund; Zespół długiego QT lub wywiad rodzinny nagłej śmierci idiopatycznej lub wrodzonego zespołu długiego QT
   • Znany lub podstawowy stan medyczny, który, w opinii badacza lub Sponsora, mógłby uczynić podanie leku badawczego/leczenie niebezpiecznym dla pacjenta lub mógłby niekorzystnie wpłynąć na zdolność pacjenta do przestrzegania lub tolerowania badania