Déplétion lymphocytaire et greffe de cellules souches pour traiter le lupus érythémateux disséminé sévère

-CRITÈRE D'INTÉGRATION

1. Âge 15-40 ans

2. Doit remplir au moins 4 des 11 critères suivants pour le lupus érythémateux disséminé (LES) tels que définis par l'American College of Rheumatology :

   -Eruption malaire. Érythème fixe, plat ou en relief, sur les éminences malaires, tendant à épargner les sillons nasogéniens.

   • Éruption discoïde. Plaques surélevées érythémateuses avec desquamation kératosique adhérente et obturation folliculaire ; des cicatrices atrophiques peuvent survenir dans les lésions plus anciennes.
   • Photosensibilité. Éruption cutanée résultant d'une réaction inhabituelle à la lumière du soleil, selon les antécédents du patient ou l'observation d'un médecin.
   • Ulcères buccaux. Ulcérations buccales ou nasopharyngées, généralement indolores, observées par un médecin.
   • Arthrite. Arthrite non érosive touchant au moins deux articulations périphériques, caractérisée par une sensibilité, un gonflement ou un épanchement.
   • Sérite. a.) Pleurite - antécédents convaincants de douleur pleurétique ou de frottement entendu par un médecin ou preuve d'épanchement pleural

   OU

   b.) Péricardite - documentée par électrocardiogramme (ECG) ou frottement ou preuve d'épanchement péricardique

   - Trouble rénal. a.) Protéinurie persistante supérieure à 0,5 gramme par jour ou supérieure à 3+ si la quantification n'est pas effectuée

   OU

   b.) Cylindres cellulaires - peuvent être des globules rouges, de l'hémoglobine, granuleux, tubulaires ou mixtes.

   • Trouble neurologique. a.) Convulsions - en l'absence de médicaments incriminés ou de troubles métaboliques connus ; par exemple, urémie, acidocétose ou déséquilibre électrolytique

   OU

   b.) Psychose - en l'absence de médicaments incriminés ou de troubles métaboliques connus ; par exemple, urémie, acidocétose ou déséquilibre électrolytique

   - Trouble hématologique. a.) Anémie hémolytique - avec réticulocytose

   OU

   b.) Leucopénie - moins de 4 000/L au total à deux reprises ou plus

   OU

   c.) Lymphopénie - moins de 1500/L à deux reprises ou plus

   OU

   d.) Thrombocytopénie - moins de 100 000/L en l'absence de médicaments incriminés

   • Trouble immunologique. a.) Acide anti-désoxyribonucléique (ADN) : anticorps dirigé contre l'ADN natif dans un titre anormal

   OU

   b.) Anti-SM : présence d'anticorps dirigés contre l'antigène nucléaire SM

   OU

   c.) Découverte positive d'anticorps antiphospholipides sur la base (1) d'un taux sérique anormal d'anticorps anti-cardioglobuline G (IgG) ou d'immunoglobuline M (IgM), (2) d'un résultat de test positif pour l'anticoagulant lupique en utilisant une méthode standard, ou (3) test sérologique faux positif pour la syphilis connu pour être positif depuis au moins 6 mois et confirmé par immobilisation de Treponema Pallidum ou test d'absorption d'anticorps tréponémiques fluorescents

   -Anticorps antinucléaires. Un titre anormal d'ANA par immunofluorescence ou un test équivalent à tout moment en l'absence de médicaments connus pour être associés au syndrome lupique d'origine médicamenteuse.

3. Avoir un lupus sévère et actif, réfractaire au traitement immunosuppresseur, défini comme l'un des éléments suivants (a-d) :

   a. Néphrite : Glomérulonéphrite proliférative diffuse prouvée par biopsie (classe IV de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)) avec ou sans modifications membranaires superposées

   i.Maladie active :

1. Une biopsie rénale dans les trois mois suivant l'inscription montrant une maladie active de classe IV de l'OMS. L'activité sera déterminée en fonction de la présence de prolifération cellulaire endocapillaire compromettant les boucles capillaires ou les croissants cellulaires ou la nécrose en microscopie optique ou les dépôts sous-endothéliaux en microscopie électronique.

2. Si une biopsie est contre-indiquée, les patients peuvent être inscrits s'ils ont déjà eu une biopsie montrant une glomérulonéphrite proliférative diffuse (OMS Classe IV) et qu'ils présentent tous les éléments suivants au moment de l'inscription :

   1. Protéinurie supérieure à 1 g/jour
   2. Sédiment urinaire actif défini comme une hématurie (plus de 10 globules rouges (GR)/hpf (champ à haute puissance) lors d'une analyse d'urine en néphrologie d'un échantillon d'urine de 50 mL) avec globules rouges dysmorphiques et/ou cylindres cellulaires lors d'une analyse d'urine en néphrologie d'un échantillon de 50 mL échantillon d'urine
   3. C3 bas (moins de 69 mg/dL) et/ou anticorps dsDNA élevés (supérieurs à 25 EU)
3. Besoin de prednisone supérieur à 20 mg/jour en raison d'une activité rénale accrue après au moins 6 mois de cyclophosphamide.

ii. Résistant aux traitements :

1. Patients présentant une maladie active après au moins 6 mois de cyclophosphamide pulsé intraveineux +/- méthylprednisolone iv et prednisone orale quotidienne, ou
2. Flare précoce : ceux qui ont réactivé leur néphrite pendant ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement par cyclophosphamide

3. Maladie récalcitrante : deux récidives ou plus de néphrite lupique dans les cinq ans suivant l'inscription. Toutes les poussées doivent avoir reçu un traitement adéquat et au moins un des épisodes doit avoir été traité avec au moins 6 mois de cyclophosphamide pulsé intraveineux plus iv méthylprednisolone et de la prednisone orale d'entretien.

   Lupus du système nerveux central (SNC) : manifestations lupiques du SNC indiquant une encéphalite, une myélite ou une vascularite. Les maladies concomitantes du SNC doivent être exclues. (par exemple. infections, sclérose en plaques; les patients remplissant les critères de sclérose en plaques (SEP) et de LED seront exclus). Les signes et symptômes cliniques doivent être étayés par des résultats objectifs d'inflammation du SNC.

   je. Maladie active :

   Signes/symptômes acceptés pour l'activité de la maladie :

   -Signes et symptômes cliniques compatibles avec des lésions focales du système nerveux central -Déficience neurocognitive/psychiatrique globale sévère (par exemple : psychose, syndrome cérébral organique, dépression sévère)

   -Convulsions insolubles

   Les résultats cliniques doivent être étayés par au moins un des éléments suivants :

   1. Résultats d'imagerie par résonance magnétique (IRM) compatibles avec une myélite transverse ou

      Vascularite du système nerveux central (SNC)

      - Les signes d'inflammation en IRM sont soit la présence de lésions rehaussées par le Gadolinium (Gd), soit l'augmentation du nombre et/ou du volume des lésions pondérées en T2 (ou des lésions apparaissant à l'imagerie FLAIR (fluid attenuated inversion recovery)). Nous utiliserons les séquences de protocole MS standard, qui sont couramment utilisées au centre clinique pour évaluer les lésions inflammatoires du SNC.

   2. Si le patient présente des convulsions/signes et symptômes psychiatriques en l'absence de signes clairs de vascularite ou de cérébrite par IRM, le liquide céphalo-rachidien (LCR) doit montrer une élévation des protéines au-dessus des niveaux normaux et un nombre anormal de globules blancs (WBC) ou une synthèse intrathécale d'IgG /ou des bandes oligoclonales.
   3. Besoin de prednisone supérieur à 20 mg/jour en raison d'une activité accrue du SNC (voir ci-dessus) après au moins trois mois de traitement par cyclophosphamide.

   ii-Résistant aux traitements :

   a) Maladie active après un minimum de trois mois de cyclophosphamide par voie orale ou intraveineuse, ou

   b) Flare précoce : réactivation du lupus du SNC dans les 6 mois suivant la fin du traitement par cyclophosphamide

   c. Maladie récalcitrante : deux récidives ou plus de lupus du SNC dans les cinq ans suivant l'inscription. Toutes les poussées doivent avoir reçu un traitement adéquat et au moins un des épisodes doit avoir été traité avec au moins trois mois de cyclophosphamide par voie orale ou intraveineuse.

   Lupus pulmonaire

   je. Maladie active :

   1. Biopsie pulmonaire montrant une pneumonie active, une alvéolite ou une vascularite pulmonaire après le traitement minimal requis dans le mois suivant l'inscription ou
   2. Si une biopsie est contre-indiquée dans le mois suivant l'inscription, les patients peuvent être inclus s'ils ont eu une biopsie au début ou pendant le traitement par cyclophosphamide montrant une pneumonie active, une alvéolite ou une vascularite pulmonaire (comme ci-dessus) et ont des tests de la fonction pulmonaire anormaux ou s'aggravent avec un examen thoracique. tomodensitométrie (TDM) compatible avec une pneumonie active, une alvéolite ou une vascularite dans les 2 semaines suivant l'inscription et au moment de l'inscription avoir un TDM compatible avec une maladie active.

   3. Besoin de prednisone supérieur à 20 mg/jour en raison d'une activité lupique pulmonaire accrue après au moins trois mois de cyclophosphamide.

      ii. Résistant aux traitements :

   4. Lupus pulmonaire actif en cours ou récurrent après un minimum de trois mois de cyclophosphamide par voie orale ou intraveineuse, ou
   5. Flare précoce : réactivation du lupus pulmonaire (tel que défini ci-dessus) dans les 6 mois suivant la fin du traitement par cyclophosphamide.
   6. Maladie récalcitrante : deux récidives ou plus de maladie pulmonaire comme décrit ci-dessus dans les cinq ans suivant l'inscription. Toutes les poussées doivent avoir reçu un traitement adéquat et au moins un des épisodes doit avoir été traité avec au moins 3 mois de cyclophosphamide par voie orale ou intraveineuse.

   i) Maladie active :

   a) Thrombocytopénie à médiation immunitaire sévère (numération plaquettaire inférieure à 20 000/mm^3 ou inférieure à 50 000/mm^3 avec antécédents de saignement), ou

   b) Anémie à médiation immunitaire sévère (nécessitant des transfusions pour maintenir une hémoglobine (Hb) supérieure à 8,0 g/dL ou pour traiter les symptômes de l'anémie) c) Besoin de prednisone à plus de 20 mg/jour en raison d'une augmentation de l'activité lupique hématologique après le traitement tel que décrit dans la section ii.a).

   ii) Résistant au traitement :

   a) Maladie active telle que définie ci-dessus après un minimum de trois mois de corticostéroïdes oraux ou pulsés à forte dose +/- immunoglobuline intraveineuse (IgIV) (ou WinRho) et splénectomie, ou

   b) Flare précoce : réactivation du lupus hématologique (tel que défini ci-dessus) dans les 6 mois suivant la fin du traitement ci-dessus.

   c) Maladie récalcitrante : deux récidives ou plus de thrombocytopénie ou d'anémie à médiation immunitaire, comme décrit ci-dessus, dans les cinq ans suivant l'inscription. Toutes les poussées doivent avoir reçu un traitement adéquat et au moins un des épisodes doit avoir été traité par splénectomie.

   CRITÈRE D'EXCLUSION

1. Incapacité à fournir un consentement éclairé écrit avant l'entrée dans le protocole

2. Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage

3. Femmes en âge de procréer qui ne pratiquent pas ou qui ne veulent pas pratiquer le contrôle des naissances pendant toute la durée de l'étude

4. Hommes qui ne veulent pas pratiquer le contrôle des naissances pendant les 6 premiers mois après la greffe

5. Preuve d'infection par l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

6. Antécédents de malignité autre que le carcinome basocellulaire de la peau

7. Capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) corrigée à moins de 45 %

8. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à 45 %, déterminée par cardiogramme ECHO ou MUGA

9. Transaminase glutamique oxaloacétique (SGOT) sérique ou transaminase glutamique pyruvique (SGPT) sérique supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale (sauf si une myopathie active est prouvée par une élévation des taux sériques d'aldolase et que le patient n'a pas de maladie hépatique évidente) et/ou bilirubine supérieure supérieur à 2,0 (sauf en cas d'hémolyse isolée).

10. Débit de filtration glomérulaire calculé inférieur à 30 ml/min à l'aide de l'estimation de l'équation de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD) :

Débit de filtration glomérulaire (DFG) (ml/min/173 m^2) =186,3 x (Pcr) exponentiel -1,154 x (âge) exponentiel -0,203 x 1,212 (si noir) x 0,742 (si femme)

11. Flare tardive (les patients qui ont une poussée d'organe cible, qui n'est pas dans le délai défini comme poussée précoce, ne seront pas considérés comme des échecs de traitement jusqu'à ce qu'ils reçoivent le traitement minimal requis pour cet épisode de poussée et qu'ils n'y répondent pas)

12. Cytogénétique anormale de la moelle osseuse

13. Affection médicale concomitante importante ou toute circonstance importante qui pourrait affecter la capacité du patient à tolérer ou à terminer l'étude

14. Vaccins vivants dans les 4 semaines suivant le début du schéma de primovaccination