Lymphozytendepletion und Stammzelltransplantation zur Behandlung von schwerem systemischem Lupus erythematodes

-EINSCHLUSSKRITERIEN

1. Alter 15-40 Jahre

2. Muss mindestens 4 der folgenden 11 Kriterien für systemischen Lupus erythematös (SLE) erfüllen, wie vom American College of Rheumatology definiert:

   - Malar-Ausschlag. Feststehendes Erythem, flach oder erhaben, über den Wangenhöckern, wobei die Nasolabialfalten tendenziell ausgespart bleiben.

   • Diskoider Ausschlag. Erythematöse erhabene Flecken mit anhaftender keratotischer Schuppung und follikulärer Verstopfung; atrophische Narbenbildung kann bei älteren Läsionen auftreten.
   • Lichtempfindlichkeit. Hautausschlag als Folge einer ungewöhnlichen Reaktion auf Sonnenlicht, durch Anamnese oder ärztliche Beobachtung.
   • Geschwüre im Mund. Üblicherweise schmerzlose orale oder nasopharyngeale Ulzerationen, die von einem Arzt beobachtet werden.
   • Arthritis. Nichtrosive Arthritis, an der zwei oder mehr periphere Gelenke beteiligt sind, gekennzeichnet durch Empfindlichkeit, Schwellung oder Erguss.
   • Serositis. a.) Pleuritis – überzeugende Anamnese von pleuritischen Schmerzen oder Reiben, die von einem Arzt gehört wurden oder Anzeichen eines Pleuraergusses

   ODER

   b.) Perikarditis – dokumentiert durch Elektrokardiogramm (EKG) oder Reiben oder Nachweis eines Perikardergusses

   -Nierenstörung. a.) Anhaltende Proteinurie von mehr als 0,5 Gramm pro Tag oder mehr als 3+, wenn keine Quantifizierung durchgeführt wird

   ODER

   b.) Zellzylinder – können Erythrozyten, Hämoglobin, Körner, Röhren oder gemischt sein.

   • Neurologische Störung. a.) Krampfanfälle – in Abwesenheit von anstößigen Medikamenten oder bekannten Stoffwechselstörungen; B. Urämie, Ketoazidose oder Elektrolytstörungen

   ODER

   b.) Psychose – ohne angreifende Medikamente oder bekannte Stoffwechselstörungen; B. Urämie, Ketoazidose oder Elektrolytstörungen

   -Hämatologische Störung. a.) Hämolytische Anämie - mit Retikulozytose

   ODER

   b.) Leukopenie – weniger als 4000/L insgesamt bei zwei oder mehr Gelegenheiten

   ODER

   c.) Lymphopenie – weniger als 1500/l bei zwei oder mehr Gelegenheiten

   ODER

   d.) Thrombozytopenie – weniger als 100.000/l in Abwesenheit von angreifenden Medikamenten

   • Immunologische Störung. a.) Anti-Desoxyribonukleinsäure (DNA): Antikörper gegen native DNA in abnormem Titer

   ODER

   b.) Anti-SM: Vorhandensein von Antikörpern gegen SM-Kernantigen

   ODER

   c.) Positiver Befund von Antiphospholipid-Antikörpern basierend auf (1) einem abnormalen Serumspiegel von Immunglobulin G (IgG)- oder Immunglobulin M (IgM)-Anti-Cardiolipin-Antikörpern, (2) einem positiven Testergebnis für Lupus-Antikoagulans unter Verwendung einer Standardmethode, oder (3) falsch positiver serologischer Test auf Syphilis, von dem bekannt ist, dass er seit mindestens 6 Monaten positiv ist, und bestätigt durch Treponema pallidum-Immobilisierung oder fluoreszierenden Treponema-Antikörper-Absorptionstest

   -Antinukleäre Antikörper. Ein abnormaler Titer von ANAs durch Immunfluoreszenz oder einen gleichwertigen Assay zu einem beliebigen Zeitpunkt in Abwesenheit von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie mit dem arzneimittelinduzierten Lupussyndrom in Verbindung gebracht werden.

3. Schweren und aktiven Lupus haben, refraktär gegenüber einer immunsuppressiven Therapie, definiert als eines der folgenden (a-d):

   a.Nephritis: Durch Biopsie nachgewiesene diffuse proliferative Glomerulonephritis (Weltgesundheitsorganisation (WHO) Klasse IV) mit oder ohne überlagernde membranöse Veränderungen

   i.Aktive Krankheit:

1. Eine Nierenbiopsie innerhalb von drei Monaten nach der Einschreibung, die eine aktive WHO-Krankheit der Klasse IV zeigt. Die Aktivität wird basierend auf dem Vorhandensein von endokapillarer Zellproliferation, die die Kapillarschleifen oder Zellhalbmonde beeinträchtigt, oder Nekrose bei Lichtmikroskopie oder subendothelialen Ablagerungen bei Elektronenmikroskopie bestimmt.

2. Wenn eine Biopsie kontraindiziert ist, können Patienten aufgenommen werden, wenn sie eine frühere Biopsie hatten, die eine diffuse proliferative Glomerulonephritis (WHO-Klasse IV) zeigte, und zum Zeitpunkt der Aufnahme alle folgenden Eigenschaften aufweisen:

   1. Proteinurie größer als 1 g/Tag
   2. Aktives Urinsediment, definiert als Hämaturie (mehr als 10 rote Blutkörperchen (RBC)/hpf (Hochleistungsfeld) bei einer nephrologischen Urinanalyse einer 50-ml-Urinprobe) mit dysmorphen Erythrozyten und/oder Zellzylindern bei einer nephrologischen Urinanalyse von 50 ml Urinprobe
   3. Niedriger C3 (weniger als 69 mg/dl) und/oder erhöhte dsDNA-Antikörper (größer als 25 EU)
3. Bedarf an Prednison von mehr als 20 mg/Tag aufgrund erhöhter Nierenaktivität nach mindestens 6 Monaten Cyclophosphamid.

ii. Behandlungsbeständig:

1. Patienten mit aktiver Erkrankung nach mindestens 6 Monaten intravenösem Puls Cyclophosphamid +/- iv Methylprednisolon und täglich oralem Prednison, oder
2. Früher Schub: Patienten, bei denen während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Cyclophosphamid-Therapie eine Reaktivierung der Nephritis auftritt

3. Widerspenstige Erkrankung: zwei oder mehr Rezidive von Lupusnephritis innerhalb von fünf Jahren nach Einschreibung. Alle Schübe müssen eine angemessene Therapie erhalten haben und mindestens eine der Episoden muss mit mindestens 6 Monaten intravenösem pulsierendem Cyclophosphamid plus iv Methylprednisolon und oralem Prednison als Erhaltungstherapie behandelt worden sein.

   Lupus des zentralen Nervensystems (ZNS): Lupus ZNS-Manifestationen, die auf Enzephalitis oder Myelitis oder Vaskulitis hinweisen. ZNS-Begleiterkrankungen sollten ausgeschlossen werden. (z.B. Infektionen, Multiple Sklerose; Patienten, die die Kriterien für Multiple Sklerose (MS) und SLE erfüllen, werden ausgeschlossen). Klinische Anzeichen und Symptome müssen durch objektive Befunde einer ZNS-Entzündung gestützt werden.

   ich. Aktive Erkrankung:

   Anzeichen/Symptome, die für eine Krankheitsaktivität akzeptiert werden:

   -Klinische Anzeichen und Symptome, die mit einer fokalen ZNS-Schädigung vereinbar sind -Schwere globale neurokognitive/psychiatrische Beeinträchtigung (z. B.: Psychose, organisches Hirnsyndrom, schwere Depression)

   -Hartnäckige Anfälle

   Klinische Befunde müssen durch mindestens einen der folgenden Punkte gestützt werden:

   1. Magnetresonanztomographie (MRT)-Befunde im Einklang mit transversaler Myelitis oder

      Vaskulitis des zentralen Nervensystems (ZNS).

      - Anzeichen einer Entzündung im MRT sind entweder das Vorhandensein von Gadolinium (Gd)-anreichernden Läsionen oder die Zunahme der Anzahl und/oder des Volumens von T2-gewichteten Läsionen (oder Läsionen, die sich in der FLAIR-Bildgebung (Fluid Attenued Inversion Recovery) zeigen). Wir werden die Standardsequenzen des MS-Protokolls verwenden, die routinemäßig im klinischen Zentrum verwendet werden, um entzündliche ZNS-Läsionen zu bewerten.

   2. Wenn der Patient Krampfanfälle/psychiatrische Anzeichen und Symptome ohne klare Anzeichen einer Vaskulitis oder Zerebritis im MRT hat, sollte die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (CSF) eine Proteinerhöhung über die normalen Werte und eine abnormale Anzahl weißer Blutkörperchen (WBCs) oder eine intrathekale IgG-Synthese aufweisen /oder oligoklonale Banden.
   3. Bedarf an Prednison von mehr als 20 mg/Tag aufgrund erhöhter ZNS-Aktivität (siehe oben) nach mindestens dreimonatiger Cyclophosphamid-Therapie.

   ii-Behandlungsbeständig:

   a) Aktive Erkrankung nach mindestens drei Monaten oraler oder intravenöser Cyclophosphamid-Gabe oder

   b) Früher Schub: Reaktivierung des ZNS-Lupus innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Cyclophosphamid-Therapie

   C. Widerspenstige Erkrankung: zwei oder mehr Rezidive von ZNS-Lupus innerhalb von fünf Jahren nach Einschreibung. Alle Schübe müssen eine angemessene Therapie erhalten haben und mindestens eine der Episoden muss mindestens drei Monate lang mit oralem oder intravenösem Cyclophosphamid behandelt worden sein.

   Lungenlupus

   ich. Aktive Erkrankung:

   1. Lungenbiopsie mit aktiver Pneumonitis, Alveolitis oder pulmonaler Vaskulitis nach der minimal erforderlichen Therapie innerhalb eines Monats nach Einschreibung oder
   2. Wenn eine Biopsie innerhalb eines Monats nach der Aufnahme kontraindiziert ist, können Patienten eingeschlossen werden, wenn bei ihnen zu Beginn oder während der Behandlung mit Cyclophosphamid eine Biopsie durchgeführt wurde, die eine aktive Pneumonitis, Alveolitis oder Lungenvaskulitis (wie oben) zeigt und abnormale oder sich verschlechternde Lungenfunktionstests mit einer Brust aufweisen Computertomographie (CT) im Einklang mit einer aktiven Pneumonitis, Alveolitis oder Vaskulitis innerhalb von 2 Wochen nach der Einschreibung und zum Zeitpunkt der Einschreibung haben eine CT im Einklang mit einer aktiven Krankheit.

   3. Bedarf an Prednison von mehr als 20 mg/Tag aufgrund erhöhter pulmonaler Lupusaktivität nach mindestens drei Monaten Cyclophosphamid.

      ii. Behandlungsbeständig:

   4. Anhaltender oder wiederkehrender aktiver pulmonaler Lupus nach mindestens drei Monaten oraler oder intravenöser Cyclophosphamid-Gabe oder
   5. Früher Schub: Reaktivierung des Lungenlupus (wie oben definiert) innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Cyclophosphamid-Therapie.
   6. Widerspenstige Erkrankung: Zwei oder mehr Rezidive von Lungenerkrankungen wie oben beschrieben innerhalb von fünf Jahren nach Einschreibung. Alle Schübe müssen eine angemessene Therapie erhalten haben und mindestens eine der Episoden muss mindestens 3 Monate lang mit oralem oder intravenösem Cyclophosphamid behandelt worden sein.

   i) Aktive Erkrankung:

   a) Schwere immunvermittelte Thrombozytopenie (Blutplättchenzahl weniger als 20.000/mm^3 oder weniger als 50.000/mm^3 mit Blutungen in der Vorgeschichte) oder

   b) Schwere immunvermittelte Anämie (erfordert Transfusionen, um einen Hämoglobinwert (Hb) von über 8,0 g/dl aufrechtzuerhalten oder um Anämiesymptome zu behandeln) c) Bedarf an Prednison von mehr als 20 mg/Tag aufgrund erhöhter hämatologischer Lupusaktivität nach der beschriebenen Therapie in Abschnitt ii.a).

   ii) Behandlungsresistent:

   a) Aktive Krankheit wie oben definiert nach mindestens drei Monaten hochdosierter oraler oder gepulster Kortikosteroide +/- intravenöses Immunglobulin (IVIg) (oder WinRho) und Splenektomie, oder

   b) Früher Schub: Reaktivierung des hämatologischen Lupus (wie oben definiert) innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der oben genannten Therapie.

   c) Rezidivierende Erkrankung: zwei oder mehr Wiederholungen einer immunvermittelten Thrombozytopenie oder Anämie, wie oben beschrieben, innerhalb von fünf Jahren nach Einschreibung. Alle Schübe müssen eine angemessene Therapie erhalten haben und mindestens eine der Episoden muss durch Splenektomie behandelt worden sein.

   AUSSCHLUSSKRITERIEN

1. Unfähigkeit, vor der Aufnahme in das Protokoll eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

2. Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest vorlegen

3. Frauen im gebärfähigen Alter, die während der gesamten Studie keine Empfängnisverhütung praktizieren oder nicht praktizieren möchten

4. Männer, die nicht bereit sind, in den ersten 6 Monaten nach der Transplantation Geburtenkontrolle zu praktizieren

5. Nachweis einer Infektion mit Hepatitis B, Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (HIV)

6. Anamnestisch andere bösartige Erkrankungen als Basalzellkarzinom der Haut

7. Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO) korrigiert weniger als 45 %

8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) weniger als 45 %, bestimmt durch ECHO-Kardiogramm oder MUGA

9. Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) oder Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) größer als das 2-fache der oberen Grenze des Normalwerts (es sei denn, eine aktive Myopathie wird durch Erhöhung der Serumaldolasespiegel nachgewiesen und der Patient hat keine offensichtliche Lebererkrankung) und/oder Bilirubin größer als 2,0 (außer aufgrund isolierter Hämolyse).

10. Berechnete glomeruläre Filtrationsrate von weniger als 30 ml/min unter Verwendung der MDRD-Gleichungsschätzung (Modification of Diet in Renal Disease):

Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (ml/min/173 m²) = 186,3 x (Pcr) exponentiell -1,154 x (Alter) exponentiell -0,203 x 1,212 (wenn schwarz) x 0,742 (wenn weiblich)

11. Später Schub (Patienten, die einen Zielorganschub haben, der nicht innerhalb des als früher Schub definierten Zeitrahmens liegt, werden nicht als Behandlungsversagen betrachtet, bis sie die minimal erforderliche Therapie für diesen Schub erhalten und nicht darauf ansprechen)

12. Abnorme Zytogenetik des Knochenmarks

13. Signifikanter gleichzeitiger medizinischer Zustand oder signifikante Umstände, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen könnten, die Studie zu tolerieren oder abzuschließen

14. Lebendimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen nach Beginn des Priming-Regimes