Lymfocytdepletie en stamceltransplantatie om ernstige systemische lupus erythematosus te behandelen

-INCLUSIECRITERIA

1. Leeftijd 15-40 jaar

2. Moet voldoen aan ten minste 4 van de volgende 11 criteria voor systemische lupus erythemateuze (SLE) zoals gedefinieerd door het American College of Rheumatology:

   -Malar uitslag. Vast erytheem, vlak of verheven, over de jukbeenderen, met de neiging de nasolabiale plooien te sparen.

   • Discoïde uitslag. Erythemateuze verheven plekken met aanhangende keratotische schilfering en folliculaire verstopping; atrofische littekens kunnen optreden bij oudere laesies.
   • Lichtgevoeligheid. Huiduitslag als gevolg van een ongebruikelijke reactie op zonlicht, volgens de anamnese van de patiënt of observatie door een arts.
   • Zweren in de mond. Orale of nasofaryngeale ulceraties, meestal pijnloos, waargenomen door een arts.
   • Artritis. Niet-erosieve artritis waarbij twee of meer perifere gewrichten betrokken zijn, gekenmerkt door gevoeligheid, zwelling of effusie.
   • Serositis. a.) Pleuritis - overtuigende geschiedenis van pleurale pijn of wrijven gehoord door een arts of bewijs van pleurale effusie

   OF

   b.) Pericarditis - gedocumenteerd door elektrocardiogram (ECG) of wrijving of bewijs van pericardiale effusie

   - Nieraandoening. a.) Aanhoudende proteïnurie meer dan 0,5 gram per dag of meer dan 3+ als kwantificering niet is uitgevoerd

   OF

   b.) Cellulaire afgietsels - kunnen rode bloedcellen, hemoglobine, korrelig, buisvormig of gemengd zijn.

   • Neurologische aandoening. a.) Epileptische aanvallen - bij afwezigheid van aanstootgevende medicijnen of bekende metabole stoornissen; bijv. uremie, ketoacidose of verstoring van de elektrolytenbalans

   OF

   b.) Psychose - bij afwezigheid van aanstootgevende medicijnen of bekende metabole stoornissen; bijv. uremie, ketoacidose of verstoring van de elektrolytenbalans

   -Hematologische aandoening. a.) Hemolytische anemie - met reticulocytose

   OF

   b.) Leukopenie - minder dan 4000/L totaal bij twee of meer gelegenheden

   OF

   c.) Lymfopenie - minder dan 1500/L bij twee of meer gelegenheden

   OF

   d.) Trombocytopenie - minder dan 100.000/L bij afwezigheid van schadelijke medicijnen

   • Immunologische aandoening. a.) Anti-deoxyribonucleïnezuur (DNA): antilichaam tegen natief DNA in abnormale titer

   OF

   b.) Anti-SM: aanwezigheid van antilichaam tegen SM-nucleair antigeen

   OF

   c.) Positieve bevinding van antifosfolipide-antilichamen op basis van (1) een abnormaal serumgehalte van immunoglobuline G (IgG) of immunoglobuline M (IgM) anti-cardiolipine-antilichamen, (2) een positief testresultaat voor lupus-anticoagulans met behulp van een standaardmethode, of (3) vals-positieve serologische test voor syfilis waarvan bekend is dat deze ten minste 6 maanden positief is en bevestigd door Treponema Pallidum-immobilisatie of fluorescerende treponemale antilichaamabsorptietest

   -Antinucleaire antilichamen. Een abnormale titer van ANA's door immunofluorescentie of een gelijkwaardige test op enig moment in de afwezigheid van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze verband houden met door geneesmiddelen geïnduceerd lupussyndroom.

3. Ernstige en actieve lupus hebben, refractair voor immunosuppressieve therapie, gedefinieerd als een van de volgende (a-d):

   a.Nefritis: door biopsie bewezen diffuse proliferatieve glomerulonefritis (Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) klasse IV) met of zonder bovenop vliesachtige veranderingen

   i. Actieve ziekte:

1. Een nierbiopsie binnen drie maanden na inschrijving waaruit een actieve ziekte van WHO-klasse IV blijkt. Activiteit zal worden bepaald op basis van de aanwezigheid van endocapillaire cellulaire proliferatie die de capillaire lussen of cellulaire halve manen in gevaar brengt of necrose op lichtmicroscopie of subendotheliale afzettingen op elektronenmicroscopie.

2. Als een biopsie gecontra-indiceerd is, kunnen patiënten worden ingeschreven als ze een eerdere biopsie hebben gehad die diffuse proliferatieve glomerulonefritis (WHO-klasse IV) aantoonde en op het moment van inschrijving alle volgende symptomen hebben:

   1. Proteïnurie groter dan 1 g/dag
   2. Actief urinesediment gedefinieerd als hematurie (meer dan 10 rode bloedcellen (RBC)/hpf (hoogvermogenveld) op een nefrologisch urineonderzoek van een urinemonster van 50 ml) met dysmorfe RBC en/of cellulaire afgietsels op een nefrologisch urineonderzoek van een 50 ml urine monster
   3. Lage C3 (minder dan 69 mg/dL) en/of verhoogde dsDNA-antilichamen (meer dan 25EU)
3. Behoefte aan prednison van meer dan 20 mg / dag vanwege verhoogde nieractiviteit na ten minste 6 maanden cyclofosfamide.

ii. Behandelingsbestendig:

1. Patiënten met actieve ziekte na ten minste 6 maanden intraveneuze puls cyclofosfamide +/- iv methylprednisolon en dagelijkse orale prednison, of
2. Vroege opflakkering: degenen die reactivering van hun nefritis hebben tijdens of binnen 6 maanden na het voltooien van de cyclofosfamidetherapie

3. Recalcitrante ziekte: twee of meer recidieven van lupus nefritis binnen vijf jaar na inschrijving. Alle opflakkeringen moeten adequaat zijn behandeld en ten minste één van de episodes moet zijn behandeld met minimaal 6 maanden intraveneus pulserend cyclofosfamide plus iv methylprednisolon en orale prednison als onderhoudsbehandeling.

   Lupus van het centrale zenuwstelsel (CZS): Lupus CZS-manifestaties die wijzen op encefalitis of myelitis of vasculitis. Gelijktijdige CZS-aandoeningen moeten worden uitgesloten. (bijv. infecties, multiple sclerose; patiënten die voldoen aan de criteria voor multiple sclerose (MS) en SLE worden uitgesloten). Klinische tekenen en symptomen moeten worden ondersteund door objectieve bevindingen van CZS-ontsteking.

   i. Actieve ziekte:

   Tekenen/symptomen die geaccepteerd worden voor ziekteactiviteit:

   - Klinische tekenen en symptomen die passen bij focale CZS-schade - Ernstige globale neurocognitieve/psychiatrische stoornissen (bijv.: psychose, organisch-hersensyndroom, ernstige depressie)

   - Hardnekkige aanvallen

   Klinische bevindingen moeten worden ondersteund door ten minste een van de volgende:

   1. Magnetic Resonance Imaging (MRI) bevindingen consistent met transversale myelitis of

      Vasculitis van het centrale zenuwstelsel (CZS).

      - Tekenen van ontsteking op MRI zijn ofwel de aanwezigheid van gadolinium (Gd)-aankleurende laesies, of de toename van het aantal en/of het volume van T2-gewogen laesies (of laesies die zichtbaar zijn op FLAIR-beeldvorming (fluid attenuated inversion recovery). We zullen de standaard MS-protocolsequenties gebruiken, die routinematig worden gebruikt in het klinisch centrum om inflammatoire CZS-laesies te evalueren.

   2. Als de patiënt epileptische aanvallen/psychiatrische tekenen en symptomen heeft zonder duidelijke tekenen van vasculitis of cerebritis op MRI, moet de cerebrospinale vloeistof (CSF) eiwitverhoging boven normale niveaus en een abnormaal aantal witte bloedcellen (WBC's) of intrathecale IgG-synthese vertonen /of oligoklonale banden.
   3. Behoefte aan prednison van meer dan 20 mg / dag vanwege verhoogde CZS-activiteit (zie hierboven) na ten minste drie maanden behandeling met cyclofosfamide.

   ii-behandeling resistent:

   a) Actieve ziekte na minimaal drie maanden oraal of intraveneus cyclofosfamide, of

   b) Vroege opflakkering: reactivering van CZS-lupus binnen 6 maanden na voltooiing van de behandeling met cyclofosfamide

   C. Recalcitrante ziekte: twee of meer recidieven van CZS-lupus binnen vijf jaar na inschrijving. Alle opflakkeringen moeten adequaat zijn behandeld en ten minste één van de episodes moet zijn behandeld met minimaal drie maanden oraal of intraveneus cyclofosfamide.

   Pulmonale lupus

   i. Actieve ziekte:

   1. Longbiopsie die actieve pneumonitis, alveolitis of pulmonale vasculitis aantoont na de minimaal vereiste therapie binnen een maand na inschrijving of
   2. Als een biopsie gecontra-indiceerd is binnen een maand na inschrijving, kunnen patiënten worden opgenomen als ze een biopsie hadden bij de start of tijdens de behandeling met cyclofosfamide en actieve pneumonitis, alveolitis of pulmonale vasculitis (zoals hierboven) aantoonden en abnormale of verslechterende longfunctietesten hebben met een borstkas. computertomografie (CT) consistent met actieve pneumonitis, alveolitis of vasculitis binnen 2 weken na inschrijving en op het moment van inschrijving een CT hebben die overeenkomt met actieve ziekte.

   3. Behoefte aan prednison van meer dan 20 mg / dag vanwege verhoogde pulmonale lupusactiviteit na minimaal drie maanden cyclofosfamide.

      ii. Behandelingsbestendig:

   4. Aanhoudende of terugkerende actieve pulmonale lupus na minimaal drie maanden orale of intraveneuze cyclofosfamide, of
   5. Vroege opflakkering: reactivering van pulmonale lupus (zoals hierboven gedefinieerd) binnen 6 maanden na voltooiing van de behandeling met cyclofosfamide.
   6. Recalcitrante ziekte: twee of meer recidieven van pulmonale zoals hierboven beschreven binnen vijf jaar na inschrijving. Alle opflakkeringen moeten adequaat zijn behandeld en ten minste één van de episodes moet zijn behandeld met minimaal 3 maanden oraal of intraveneus cyclofosfamide.

   i) Actieve ziekte:

   a) Ernstige immuungemedieerde trombocytopenie (aantal bloedplaatjes minder dan 20.000/mm^3 of minder dan 50.000/mm^3 met voorgeschiedenis van bloeding), of

   b) Ernstige immuungemedieerde anemie (waarbij transfusies nodig zijn om hemoglobine (Hb) hoger dan 8,0 g/dl te houden of om symptomen van anemie te behandelen) c) Noodzaak van prednison van meer dan 20 mg/dag vanwege verhoogde hematologische lupusactiviteit na therapie zoals beschreven in afdeling ii.a).

   ii) Behandelingsbestendig:

   a) Actieve ziekte zoals hierboven gedefinieerd na minimaal drie maanden hoge dosis orale of pulscorticosteroïden +/- intraveneus immunoglobuline (IVIg) (of WinRho) en splenectomie, of

   b) Vroege opflakkering: reactivering van hematologische lupus (zoals hierboven gedefinieerd) binnen 6 maanden na voltooiing van bovenstaande therapie.

   c) Weerspannige ziekte: twee of meer recidieven van immuungemedieerde trombocytopenie of anemie, zoals hierboven beschreven, binnen vijf jaar na inschrijving. Alle opflakkeringen moeten adequaat zijn behandeld en ten minste één van de episodes moet zijn behandeld door middel van splenectomie.

   UITSLUITINGSCRITERIA

1. Onvermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan opname in het protocol

2. Zwangere of zogende vrouwen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben

3. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die gedurende de gehele studie geen anticonceptie toepassen of niet willen toepassen

4. Mannen die de eerste 6 maanden na de transplantatie geen anticonceptie willen toepassen

5. Bewijs van infectie met hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV)

6. Voorgeschiedenis van andere maligniteit dan basaalcelcarcinoom van de huid

7. Koolmonoxide diffusiecapaciteit (DLCO) gecorrigeerd voor minder dan 45%

8. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) minder dan 45%, bepaald met ECHO-cardiogram of MUGA

9. Serumglutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) of serumglutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) groter dan 2x de bovengrens van normaal (tenzij actieve myopathie wordt bewezen door verhoging van serumaldolasespiegels en de patiënt geen duidelijke leveraandoening heeft) en/of bilirubine hoger dan 2,0 (tenzij als gevolg van geïsoleerde hemolyse).

10. Berekende glomerulaire filtratiesnelheid van minder dan 30 ml/min met behulp van de schatting van de modificatie van het dieet bij nierziekte (MDRD):

Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) (ml/min/173 m^2) =186,3 x (Pcr) exponentieel -1,154 x (leeftijd) exponentieel -0,203 x 1,212 (indien zwart) x 0,742 (indien vrouwelijk)

11. Late opflakkering (patiënten met een opflakkering van een doelorgaan, dat wil zeggen niet binnen het tijdsbestek dat is gedefinieerd als vroege opflakkering, worden niet als falende behandeling beschouwd totdat ze de minimaal vereiste therapie voor deze opflakkering krijgen en er niet op reageren)

12. Abnormale cytogenetica van het beenmerg

13. Significante gelijktijdige medische aandoening of enige significante omstandigheid die van invloed kan zijn op het vermogen van de patiënt om het onderzoek te verdragen of te voltooien

14. Levende vaccins binnen 4 weken na aanvang van het priming-regime