Deplezione dei linfociti e trapianto di cellule staminali per il trattamento del lupus eritematoso sistemico grave

-CRITERIO DI INCLUSIONE

1. Età 15-40 anni

2. Deve soddisfare almeno 4 dei seguenti 11 criteri per il lupus eritematoso sistemico (LES) come definito dall'American College of Rheumatology:

   -Eruzione malare. Eritema fisso, piatto o in rilievo, sopra le eminenze malari, tendente a risparmiare le pieghe naso-labiali.

   • Eruzione discoide. Chiazze eritematose in rilievo con desquamazione cheratosica aderente e occlusione follicolare; cicatrici atrofiche possono verificarsi nelle lesioni più vecchie.
   • Fotosensibilità. Eruzione cutanea come risultato di una reazione insolita alla luce solare, dall'anamnesi del paziente o dall'osservazione del medico.
   • Ulcere orali. Ulcerazioni orali o rinofaringee, generalmente indolori, osservate da un medico.
   • Artrite. Artrite non erosiva che coinvolge due o più articolazioni periferiche, caratterizzata da dolorabilità, tumefazione o versamento.
   • Sierosite. a.) Pleurite - storia convincente di dolore pleurico o sfregamento sentito da un medico o evidenza di versamento pleurico

   O

   b.) Pericardite - documentata da elettrocardiogramma (ECG) o sfregamento o evidenza di versamento pericardico

   -Disturbo renale. a.) Proteinuria persistente superiore a 0,5 grammi al giorno o superiore a 3+ se la quantificazione non viene eseguita

   O

   b.) Cilindri cellulari - possono essere eritrocitari, emoglobinici, granulari, tubulari o misti.

   • Disturbo neurologico. a.) Convulsioni - in assenza di sostanze stupefacenti o disturbi metabolici noti; es., uremia, chetoacidosi o squilibrio elettrolitico

   O

   b.) Psicosi - in assenza di sostanze stupefacenti o disturbi metabolici noti; es., uremia, chetoacidosi o squilibrio elettrolitico

   -Disturbo ematologico. a.) Anemia emolitica - con reticolocitosi

   O

   b.) Leucopenia - meno di 4000/L totale in due o più occasioni

   O

   c.) Linfopenia - meno di 1500/L in due o più occasioni

   O

   d.) Trombocitopenia - meno di 100.000/L in assenza di farmaci offensivi

   • Disturbo immunologico. a.) Acido antidesossiribonucleico (DNA): anticorpo contro il DNA nativo con titolo anomalo

   O

   b.) Anti-SM: presenza di anticorpi contro l'antigene nucleare SM

   O

   c.) Riscontro positivo di anticorpi antifosfolipidi basato su (1) un livello sierico anormale di anticorpi anti-cardiolipina immunoglobulina G (IgG) o immunoglobulina M (IgM), (2) un risultato positivo del test per il lupus anticoagulante utilizzando un metodo standard, o (3) test sierologico falso positivo per la sifilide noto per essere positivo da almeno 6 mesi e confermato dall'immobilizzazione del Treponema Pallidum o dal test di assorbimento di anticorpi treponemici fluorescenti

   -Anticorpi antinucleari. Un titolo anormale di ANA mediante immunofluorescenza o un test equivalente in qualsiasi momento in assenza di farmaci noti per essere associati alla sindrome lupus indotta da farmaci.

3. Avere lupus grave e attivo, refrattario alla terapia immunosoppressiva, definito come uno dei seguenti (a-d):

   a.Nefrite: glomerulonefrite proliferativa diffusa comprovata dalla biopsia (classe IV dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS)) con o senza alterazioni membranose sovrapposte

   i. Malattia attiva:

1. Una biopsia renale entro tre mesi dall'arruolamento che mostri una malattia di classe IV dell'OMS attiva. L'attività sarà determinata in base alla presenza di proliferazione cellulare endocapillare che compromette le anse capillari o semilune cellulari o necrosi al microscopio ottico o depositi subendoteliali al microscopio elettronico.

2. Se una biopsia è controindicata, i pazienti possono essere arruolati se avevano una precedente biopsia che mostrava glomerulonefrite proliferativa diffusa (WHO Class IV) e al momento dell'arruolamento hanno tutti i seguenti:

   1. Proteinuria superiore a 1 g/giorno
   2. Sedimento urinario attivo definito come ematuria (superiore a 10 globuli rossi (RBC)/hpf (campo ad alta potenza) su un'analisi delle urine nefrologica di un campione di urina di 50 mL) con GR dismorfico e/o cilindri cellulari su un'analisi delle urine nefrologica di un campione di 50 mL campione di urina
   3. Bassi livelli di C3 (meno di 69 mg/dL) e/o anticorpi dsDNA elevati (superiori a 25EU)
3. Necessità di prednisone superiore a 20 mg/die a causa dell'aumentata attività renale dopo almeno 6 mesi di ciclofosfamide.

ii. Resistente al trattamento:

1. Pazienti con malattia attiva dopo almeno 6 mesi di ciclofosfamide pulsata per via endovenosa +/- iv metilprednisolone e prednisone orale quotidiano, o
2. Riacutizzazione precoce: coloro che hanno riattivato la loro nefrite durante o entro 6 mesi dal completamento della terapia con ciclofosfamide

3. Malattia recalcitrante: due o più recidive di nefrite lupica entro cinque anni dall'arruolamento. Tutte le riacutizzazioni devono aver ricevuto una terapia adeguata e almeno uno degli episodi deve essere stato trattato con un minimo di 6 mesi di ciclofosfamide pulsata per via endovenosa più metilprednisolone iv e prednisone orale di mantenimento.

   Lupus del sistema nervoso centrale (SNC): lupus manifestazioni del SNC indicative di encefalite o mielite o vasculite. Devono essere escluse malattie concomitanti del SNC. (per esempio. infezioni, sclerosi multipla; saranno esclusi i pazienti che soddisfano i criteri di sclerosi multipla (SM) e LES). Segni e sintomi clinici devono essere supportati da riscontri oggettivi di infiammazione del SNC.

   io. Malattia attiva:

   Segni/sintomi accettati per l'attività della malattia:

   -Segni e sintomi clinici compatibili con danno focale del SNC -Grave compromissione neurocognitiva/psichiatrica globale (es: psicosi, sindrome cerebrale organica, depressione grave)

   - Crisi intrattabili

   I risultati clinici devono essere supportati da almeno uno dei seguenti elementi:

   1. Reperti di risonanza magnetica (MRI) compatibili con mielite trasversa o

      Vasculite del sistema nervoso centrale (SNC).

      - I segni di infiammazione alla risonanza magnetica sono la presenza di lesioni captanti il ​​gadolinio (Gd) o l'aumento del numero e/o del volume delle lesioni pesate in T2 (o delle lesioni che si presentano all'imaging FLAIR). Useremo le sequenze standard del protocollo MS, che sono abitualmente utilizzate nel Centro Clinico per valutare le lesioni infiammatorie del SNC.

   2. Se il paziente presenta convulsioni/segni e sintomi psichiatrici in assenza di chiari segni di vasculite o cerebrite alla risonanza magnetica, il liquido cerebrospinale (CSF) deve mostrare un aumento delle proteine ​​al di sopra dei livelli normali e un numero anormale di globuli bianchi (WBC) o sintesi di IgG intratecale /o bande oligoclonali.
   3. Necessità di prednisone superiore a 20 mg/die a causa dell'aumentata attività del SNC (vedi sopra) dopo almeno tre mesi di terapia con ciclofosfamide.

   ii-Resistente al trattamento:

   a) malattia attiva dopo un minimo di tre mesi di ciclofosfamide per via orale o endovenosa, o

   b) Riacutizzazione precoce: riattivazione del lupus del SNC entro 6 mesi dal completamento della terapia con ciclofosfamide

   C. Malattia recalcitrante: due o più recidive di lupus del SNC entro cinque anni dall'arruolamento. Tutte le riacutizzazioni devono aver ricevuto una terapia adeguata e almeno uno degli episodi deve essere stato trattato con almeno tre mesi di ciclofosfamide per via orale o endovenosa.

   Lupo polmonare

   io. Malattia attiva:

   1. Biopsia polmonare che mostri polmonite attiva, alveolite o vasculite polmonare dopo la terapia minima richiesta entro un mese dall'arruolamento o
   2. Se una biopsia è controindicata entro un mese dall'arruolamento, i pazienti possono essere inclusi se hanno avuto una biopsia all'inizio o durante il trattamento con ciclofosfamide che mostra polmonite attiva, alveolite o vasculite polmonare (come sopra) e hanno test di funzionalità polmonare anormali o in peggioramento con un torace tomografia computerizzata (TC) coerente con polmonite attiva, alveolite o vasculite entro 2 settimane dall'arruolamento e al momento dell'arruolamento avere una TC coerente con malattia attiva.

   3. Necessità di prednisone superiore a 20 mg/die a causa dell'aumentata attività del lupus polmonare dopo un minimo di tre mesi di ciclofosfamide.

      ii. Resistente al trattamento:

   4. Lupus polmonare attivo in corso o ricorrente dopo un minimo di tre mesi di ciclofosfamide per via orale o endovenosa, o
   5. Riacutizzazione precoce: riattivazione del lupus polmonare (come definito sopra) entro 6 mesi dal completamento della terapia con ciclofosfamide.
   6. Malattia recalcitrante: due o più recidive di polmonite come descritto sopra entro cinque anni dall'arruolamento. Tutte le riacutizzazioni devono aver ricevuto una terapia adeguata e almeno uno degli episodi deve essere stato trattato con un minimo di 3 mesi di ciclofosfamide per via orale o endovenosa.

   i) Malattia attiva:

   a) Grave trombocitopenia immuno-mediata (conta piastrinica inferiore a 20.000/mm^3 o inferiore a 50.000/mm^3 con anamnesi di sanguinamento), o

   b) Grave anemia immuno-mediata (che richiede trasfusioni per mantenere l'emoglobina (Hb) superiore a 8,0 g/dL o per trattare i sintomi dell'anemia) c) Necessità di prednisone superiore a 20 mg/die a causa dell'aumentata attività del lupus ematologico dopo la terapia come descritto nella sezione ii.a).

   ii) Resistente al trattamento:

   a) Malattia attiva come definita sopra dopo un minimo di tre mesi di alte dosi di corticosteroidi orali o impulsivi +/- immunoglobulina endovenosa (IVIg) (o WinRho) e splenectomia, o

   b) Riacutizzazione precoce: riattivazione del lupus ematologico (come definito sopra) entro 6 mesi dal completamento della suddetta terapia.

   c) Malattia recalcitrante: due o più recidive di trombocitopenia o anemia immuno-mediata, come descritto sopra, entro cinque anni dall'arruolamento. Tutte le riacutizzazioni devono aver ricevuto una terapia adeguata e almeno uno degli episodi deve essere stato trattato mediante splenectomia.

   CRITERI DI ESCLUSIONE

1. Incapacità di fornire il consenso informato scritto prima dell'ingresso nel protocollo

2. Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo allo screening

3. Donne in eta' fertile che non praticano o non vogliono praticare il controllo delle nascite durante l'intero studio

4. Uomini che non vogliono praticare il controllo delle nascite per i primi 6 mesi dopo il trapianto

5. Evidenza di infezione da epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

6. Storia di neoplasie diverse dal carcinoma basocellulare della pelle

7. Capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) corretta meno del 45%

8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 45%, determinata mediante cardiogramma ECHO o MUGA

9. Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) o transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) superiore a 2 volte il limite superiore della norma (a meno che la miopatia attiva non sia dimostrata dall'aumento dei livelli sierici di aldolasi e il paziente non abbia una malattia epatica evidente) e/o bilirubina maggiore superiore a 2,0 (a meno che non sia dovuta a emolisi isolata).

10. Velocità di filtrazione glomerulare calcolata inferiore a 30 ml/min utilizzando la stima dell'equazione della modifica della dieta nella malattia renale (MDRD):

Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) (ml/min/173 m^2) =186,3 x (Pcr) esponenziale -1,154 x (età) esponenziale -0,203 x 1,212 (se nera) x 0,742 (se femmina)

11. Riacutizzazione tardiva (i pazienti che hanno una riacutizzazione dell'organo bersaglio, cioè al di fuori del periodo di tempo definito come riacutizzazione precoce, non saranno considerati fallimenti terapeutici fino a quando non riceveranno la terapia minima richiesta per questo episodio di riacutizzazione e non risponderanno ad essa)

12. Citogenetica anormale del midollo osseo

13. Condizione medica concomitante significativa o qualsiasi circostanza significativa che potrebbe influire sulla capacità del paziente di tollerare o completare lo studio

14. Vaccini vivi entro 4 settimane dall'inizio del regime di priming