Deplece lymfocytů a transplantace kmenových buněk k léčbě těžkého systémového lupus erythematodes

-KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ

1. Věk 15-40 let

2. Musí splňovat alespoň 4 z následujících 11 kritérií pro systémový lupus erythematous (SLE) podle definice American College of Rheumatology:

   - Malá vyrážka. Fixovaný erytém, plochý nebo vyvýšený, nad malarickými eminencemi, se sklonem šetřit nasolabiální rýhy.

   • Diskoidní vyrážka. Erytematózní vyvýšené skvrny s adherujícím keratotickým šupinatěním a ucpáváním folikulů; u starších lézí se mohou objevit atrofické jizvy.
   • Fotosenzitivita. Kožní vyrážka jako důsledek neobvyklé reakce na sluneční záření podle anamnézy pacienta nebo pozorování lékaře.
   • Ústní vředy. Orální nebo nasofaryngeální ulcerace, obvykle nebolestivé, pozorované lékařem.
   • Artritida. Neerozivní artritida postihující dva nebo více periferních kloubů, charakterizovaná citlivostí, otokem nebo výpotkem.
   • serozitida. a.) Pleuritida – přesvědčivá anamnéza pleurické bolesti nebo tření, které slyšel lékař, nebo známky pleurálního výpotku

   NEBO

   b.) Perikarditida – dokumentovaná elektrokardiogramem (EKG) nebo třením nebo průkazem perikardiálního výpotku

   - Porucha ledvin. a.) Přetrvávající proteinurie vyšší než 0,5 gramu za den nebo vyšší než 3+, pokud nebyla provedena kvantifikace

   NEBO

   b.) Buněčné odlitky – mohou být červené krvinky, hemoglobinové, granulární, tubulární nebo smíšené.

   • Neurologická porucha. a.) Záchvaty – v nepřítomnosti škodlivých léků nebo známých metabolických poruch; např. urémie, ketoacidóza nebo nerovnováha elektrolytů

   NEBO

   b.) Psychóza – v nepřítomnosti škodlivých léků nebo známých metabolických poruch; např. urémie, ketoacidóza nebo nerovnováha elektrolytů

   -Hematologická porucha. a.) Hemolytická anémie – s retikulocytózou

   NEBO

   b.) Leukopenie – méně než 4000/l celkem při dvou nebo více příležitostech

   NEBO

   c.) Lymfopenie - méně než 1500/l při dvou nebo více příležitostech

   NEBO

   d.) Trombocytopenie – méně než 100 000/l při absenci škodlivých léků

   • Imunologická porucha. a.) Anti-deoxyribonukleová kyselina (DNA): protilátka proti nativní DNA v abnormálním titru

   NEBO

   b.) Anti-SM: přítomnost protilátky proti jadernému antigenu SM

   NEBO

   c.) Pozitivní nález antifosfolipidových protilátek na základě (1) abnormální sérové ​​hladiny antikardiolipinových protilátek imunoglobulinu G (IgG) nebo imunoglobulinu M (IgM), (2) pozitivního výsledku testu na lupus antikoagulans standardní metodou, popř. (3) falešně pozitivní sérologický test na syfilis, o kterém je známo, že je pozitivní po dobu nejméně 6 měsíců a potvrzený imobilizací Treponema Pallidum nebo fluorescenčním testem absorpce protilátek proti treponemu

   - Antinukleární protilátky. Abnormální titr ANA imunofluorescencí nebo ekvivalentním testem v kterémkoli okamžiku v nepřítomnosti léků, o nichž je známo, že jsou spojeny s lékem indukovaným lupusovým syndromem.

3. Mít těžký a aktivní lupus, refrakterní na imunosupresivní léčbu, definovaný jako jeden z následujících (a-d):

   a. Nefritida: biopticky prokázaná difuzní proliferativní glomerulonefritida (WHO, třída IV) s nebo bez superponovaných membránových změn

   i. Aktivní onemocnění:

1. Biopsie ledvin do tří měsíců od zařazení do studie prokázala aktivní onemocnění WHO třídy IV. Aktivita bude stanovena na základě přítomnosti endokapilární buněčné proliferace kompromitující kapilární smyčky nebo buněčných srpků nebo nekrózy ve světelné mikroskopii nebo subendoteliálních depozit v elektronové mikroskopii.

2. Pokud je biopsie kontraindikována, mohou být zařazeni pacienti, kteří měli předchozí biopsii prokazující difuzní proliferativní glomerulonefritidu (WHO třída IV) a v době zařazení měli všechny následující:

   1. Proteinurie vyšší než 1 g/den
   2. Aktivní močový sediment definovaný jako hematurie (větší než 10 červených krvinek (RBC)/hpf (vysoké výkonové pole) při nefrologické analýze moči 50 ml vzorku moči) s dysmorfickými červenými krvinkami a/nebo buněčnými odlitky při nefrologické analýze moči o objemu 50 ml vzorek moči
   3. Nízký C3 (méně než 69 mg/dl) a/nebo zvýšené dsDNA protilátky (vyšší než 25 EU)
3. Potřeba prednisonu vyšší než 20 mg/den kvůli zvýšené renální aktivitě po nejméně 6 měsících podávání cyklofosfamidu.

ii. Odolné vůči léčbě:

1. Pacienti s aktivním onemocněním po alespoň 6 měsících intravenózního pulzního cyklofosfamidu +/- iv methylprednisolonu a denního perorálního prednisonu, popř.
2. Časné vzplanutí: ti, u kterých došlo k reaktivaci nefritidy během nebo do 6 měsíců po dokončení léčby cyklofosfamidem

3. Recalcitrant disease: dvě nebo více recidiv lupusové nefritidy během pěti let od zařazení. Všechny vzplanutí musí dostat adekvátní terapii a alespoň jedna z epizod musí být léčena minimálně 6 měsíců intravenózním pulzním cyklofosfamidem plus iv methylprednisolonem a udržovacím perorálním prednisonem.

   Lupus centrálního nervového systému (CNS): Lupus CNS projevy svědčící pro encefalitidu nebo myelitidu nebo vaskulitidu. Je třeba vyloučit doprovodná onemocnění CNS. (např. infekce, roztroušená skleróza; pacienti splňující kritéria roztroušené sklerózy (RS) a SLE budou vyloučeni. Klinické příznaky a symptomy musí být podpořeny objektivními nálezy zánětu CNS.

   i. Aktivní onemocnění:

   Známky/symptomy, které jsou akceptovány pro aktivitu onemocnění:

   -Klinické příznaky a symptomy kompatibilní s fokálním poškozením CNS -Závažné globální neurokognitivní/psychiatrické poškození (např.: psychóza, organický mozkový syndrom, těžká deprese)

   - Neléčitelné záchvaty

   Klinické nálezy musí být podpořeny alespoň jedním z následujících:

   1. Nálezy na magnetické rezonanci (MRI) shodné s transverzální myelitidou resp

      Vaskulitida centrálního nervového systému (CNS).

      - Známky zánětu na MRI jsou buď přítomnost lézí zesilujících gadolinium (Gd), nebo zvýšení počtu a/nebo objemu T2 vážených lézí (nebo lézí, které se projeví na zobrazení inverzní obnovy zeslabené tekutinou (FLAIR). Použijeme standardní sekvence MS protokolu, které se v Klinickém centru běžně používají k hodnocení zánětlivých lézí CNS.

   2. Pokud má pacient záchvaty/psychiatrické příznaky a symptomy bez jasných známek vaskulitidy nebo cerebritidy podle MRI, mozkomíšní mok (CSF) by měl vykazovat zvýšení bílkovin nad normální hladiny a abnormální počet bílých krvinek (WBC) nebo intratekální syntézu IgG /nebo oligoklonální pásy.
   3. Potřeba prednisonu vyšší než 20 mg/den kvůli zvýšené aktivitě CNS (viz výše) po nejméně třech měsících léčby cyklofosfamidem.

   ii - Odolné vůči ošetření:

   a) Aktivní onemocnění po minimálně třech měsících perorálního nebo intravenózního cyklofosfamidu, popř

   b) Časné vzplanutí: reaktivace lupusu CNS do 6 měsíců po dokončení léčby cyklofosfamidem

   C. Recalcitrant disease: dvě nebo více recidiv lupusu CNS během pěti let od zařazení. Všechny vzplanutí musí dostat adekvátní terapii a alespoň jedna z epizod musí být léčena nejméně tři měsíce perorálním nebo intravenózním cyklofosfamidem.

   Plicní lupus

   i. Aktivní onemocnění:

   1. Plicní biopsie prokazující aktivní pneumonitidu, alveolitidu nebo plicní vaskulitidu po minimálně potřebné terapii do jednoho měsíce od zařazení, resp.
   2. Pokud je biopsie kontraindikována do jednoho měsíce od zařazení, mohou být zařazeni pacienti, kteří měli biopsii na začátku nebo během léčby cyklofosfamidem prokazující aktivní pneumonitidu, alveolitidu nebo plicní vaskulitidu (jak je uvedeno výše) a mají abnormální nebo zhoršující se plicní funkční testy s hrudníkem počítačová tomografie (CT) konzistentní s aktivní pneumonitidou, alveolitidou nebo vaskulitidou do 2 týdnů od zařazení do studie a v době zařazení do studie mají CT odpovídající aktivnímu onemocnění.

   3. Potřeba prednisonu vyšší než 20 mg/den kvůli zvýšené aktivitě plicního lupusu po minimálně třech měsících podávání cyklofosfamidu.

      ii. Odolné vůči léčbě:

   4. Probíhající nebo recidivující aktivní plicní lupus po minimálně třech měsících perorálního nebo intravenózního cyklofosfamidu, nebo
   5. Časné vzplanutí: reaktivace plicního lupusu (jak je definován výše) do 6 měsíců po dokončení léčby cyklofosfamidem.
   6. Odolné onemocnění: dvě nebo více recidiv plic, jak je popsáno výše, během pěti let od zařazení. Všechny vzplanutí musí dostat adekvátní terapii a alespoň jedna z epizod musí být léčena perorálním nebo intravenózním cyklofosfamidem po dobu minimálně 3 měsíců.

   i) Aktivní onemocnění:

   a) Těžká imunitně zprostředkovaná trombocytopenie (počet krevních destiček nižší než 20 000/mm^3 nebo nižší než 50 000/mm^3 s anamnézou krvácení), nebo

   b) Těžká imunitně zprostředkovaná anémie (vyžadující transfuze k udržení hemoglobinu (Hb) vyšší než 8,0 g/dl nebo k léčbě příznaků anémie) c) Potřeba prednisonu vyšší než 20 mg/den kvůli zvýšené aktivitě hematologického lupusu po terapii, jak je popsáno v části ii.a).

   ii) Odolné vůči ošetření:

   a) Aktivní onemocnění, jak je definováno výše po minimálně třech měsících vysokých dávek perorálních nebo pulzních kortikosteroidů +/- intravenózního imunoglobulinu (IVIg) (nebo WinRho) a splenektomii, nebo

   b) Časné vzplanutí: reaktivace hematologického lupusu (jak je definován výše) během 6 měsíců po dokončení výše uvedené terapie.

   c) Odolná nemoc: dvě nebo více recidiv imunitně zprostředkované trombocytopenie nebo anémie, jak je popsáno výše, během pěti let od zařazení. Všechny vzplanutí musí dostat adekvátní terapii a alespoň jedna z epizod musí být léčena splenektomií.

   VYLUČOVACÍ KRITÉRIA

1. Neschopnost poskytnout písemný informovaný souhlas před zápisem do protokolu

2. Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test

3. Ženy ve fertilním věku, které necvičí nebo nejsou ochotny praktikovat antikoncepci během celé studie

4. Muži, kteří nejsou ochotni používat antikoncepci po dobu prvních 6 měsíců po transplantaci

5. Důkaz infekce hepatitidou B, hepatitidou C nebo virem lidské imunodeficience (HIV)

6. Historie malignity jiné než bazaliom kůže

7. Kapacita difuze oxidu uhelnatého (DLCO) korigovaná na méně než 45 %

8. Ejekční frakce levé komory (LVEF) menší než 45 %, stanovená ECHO kardiogramem nebo MUGA

9. Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) nebo sérová glutamát-pyruvikální transamináza (SGPT) vyšší než 2x horní hranice normálu (pokud není aktivní myopatie prokázána zvýšením hladin sérové ​​aldolázy a pacient nemá zjevné jaterní onemocnění) a/nebo bilirubin vyšší než 2,0 (pokud není způsobeno izolovanou hemolýzou).

10. Vypočtená rychlost glomerulární filtrace menší než 30 ml/min odhad rovnice modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD):

Glomerulární filtrační rychlost (GFR) (ml/min/173 m^2) =186,3 x (Pcr) exponenciální -1,154 x (věk) exponenciální -0,203 x 1,212 (pokud je černá) x 0,742 (pokud žena)

11. Pozdní vzplanutí (pacienti, kteří mají vzplanutí cílového orgánu, které není v časovém rámci definovaném jako časné vzplanutí, nebudou považováni za selhání léčby, dokud nedostanou minimálně požadovanou terapii pro tuto epizodu vzplanutí a nebudou na ni reagovat)

12. Abnormální cytogenetika kostní dřeně

13. Významný souběžný zdravotní stav nebo jakákoli významná okolnost, která by mohla ovlivnit schopnost pacienta tolerovat nebo dokončit studii

14. Živé vakcíny do 4 týdnů od zahájení primárního očkování