Depleção de linfócitos e transplante de células-tronco para tratar o lúpus eritematoso sistêmico grave

-CRITÉRIO DE INCLUSÃO

1. Idade 15-40 anos

2. Deve preencher pelo menos 4 dos 11 critérios a seguir para lúpus eritematoso sistêmico (LES), conforme definido pelo American College of Rheumatology:

   -Erupção malar. Eritema fixo, plano ou elevado, sobre as eminências malares, tendendo a poupar os sulcos nasolabiais.

   • Erupção discóide. Manchas eritematosas elevadas com descamação ceratótica aderente e tamponamento folicular; cicatrizes atróficas podem ocorrer em lesões mais antigas.
   • Fotossensibilidade. Erupção cutânea como resultado de reação incomum à luz solar, pelo histórico do paciente ou observação do médico.
   • Úlceras orais. Ulcerações orais ou nasofaríngeas, geralmente indolores, observadas por um médico.
   • Artrite. Artrite não erosiva envolvendo duas ou mais articulações periféricas, caracterizada por sensibilidade, edema ou efusão.
   • Serosite. a.) Pleurite - história convincente de dor pleurítica ou atrito ouvido por um médico ou evidência de derrame pleural

   OU

   b.) Pericardite - documentada por eletrocardiograma (ECG) ou fricção ou evidência de derrame pericárdico

   -Distúrbio renal. a.) Proteinúria persistente maior que 0,5 gramas por dia ou maior que 3+ se a quantificação não for realizada

   OU

   b.) Cilindros celulares - podem ser hemácias, hemoglobinas, granulares, tubulares ou mistos.

   • Distúrbio neurológico. a.) Convulsões - na ausência de drogas ofensivas ou distúrbios metabólicos conhecidos; por exemplo, uremia, cetoacidose ou desequilíbrio eletrolítico

   OU

   b.) Psicose - na ausência de drogas ofensivas ou distúrbios metabólicos conhecidos; por exemplo, uremia, cetoacidose ou desequilíbrio eletrolítico

   -Distúrbio hematológico. a.) Anemia hemolítica - com reticulocitose

   OU

   b.) Leucopenia - menos de 4000/L no total em duas ou mais ocasiões

   OU

   c.) Linfopenia - menos de 1500/L em duas ou mais ocasiões

   OU

   d.) Trombocitopenia - menos de 100.000/L na ausência de drogas ofensivas

   • Distúrbio imunológico. a.) Antiácido desoxirribonucléico (DNA): anticorpo para DNA nativo em título anormal

   OU

   b.) Anti-SM: presença de anticorpo para antígeno nuclear de SM

   OU

   c.) Achado positivo de anticorpos antifosfolípides com base em (1) nível sérico anormal de anticorpos anticardiolipina imunoglobulina G (IgG) ou imunoglobulina M (IgM), (2) resultado positivo de teste para anticoagulante lúpico usando um método padrão, ou (3) teste sorológico falso positivo para sífilis sabidamente positivo há pelo menos 6 meses e confirmado por imobilização de Treponema Pallidum ou teste de absorção de anticorpos treponêmicos fluorescentes

   -Anticorpos antinucleares. Um título anormal de ANAs por imunofluorescência ou um ensaio equivalente em qualquer ponto no tempo na ausência de drogas conhecidas por estarem associadas à síndrome de lúpus induzida por drogas.

3. Tem lúpus grave e ativo, refratário à terapia imunossupressora, definido como um dos seguintes (a-d):

   a. Nefrite: Glomerulonefrite Difusa Proliferativa comprovada por biópsia (Classe IV da Organização Mundial da Saúde (OMS)) com ou sem alterações membranosas sobrepostas

   i. Doença ativa:

1. Uma biópsia renal dentro de três meses após a inscrição mostrando doença ativa de Classe IV da OMS. A atividade será determinada com base na presença de proliferação celular endocapilar comprometendo as alças capilares ou crescentes celulares ou necrose em microscopia de luz ou depósitos subendoteliais em microscopia eletrônica.

2. Se uma biópsia for contraindicada, os pacientes podem ser inscritos se tiverem uma biópsia anterior mostrando Glomerulonefrite Proliferativa Difusa (Classe IV da OMS) e no momento da inscrição apresentarem todos os seguintes:

   1. Proteinúria maior que 1g/dia
   2. Sedimento urinário ativo definido como hematúria (maior que 10 glóbulos vermelhos (RBC)/hpf (campo de alta potência) em um exame de urina nefrológico de uma amostra de urina de 50 mL) com eritrócitos dismórficos e/ou cilindros celulares em um exame de urina nefrológico de 50 mL amostra de urina
   3. C3 baixo (menos de 69 mg/dL) e/ou anticorpos dsDNA elevados (maior que 25EU)
3. Necessidade de prednisona maior que 20 mg/dia devido ao aumento da atividade renal após pelo menos 6 meses de ciclofosfamida.

ii. Resistente ao tratamento:

1. Pacientes com doença ativa após pelo menos 6 meses de pulso de ciclofosfamida intravenosa +/- metilprednisolona iv e prednisona oral diária, ou
2. Surto precoce: aqueles que têm reativação de sua nefrite durante ou dentro de 6 meses após a conclusão da terapia com ciclofosfamida

3. Doença recalcitrante: duas ou mais recorrências de nefrite lúpica dentro de cinco anos da inscrição. Todas as crises devem ter recebido terapia adequada e pelo menos um dos episódios deve ter sido tratado com no mínimo 6 meses de pulso de ciclofosfamida intravenosa mais metilprednisolona iv e manutenção de prednisona oral.

   Lúpus do sistema nervoso central (SNC): manifestações lúpicas do SNC indicativas de encefalite, mielite ou vasculite. Doenças concomitantes do SNC devem ser excluídas. (por exemplo. infecções, esclerose múltipla; pacientes que preencham os critérios de esclerose múltipla (EM) e LES serão excluídos). Os sinais e sintomas clínicos devem ser apoiados por achados objetivos de inflamação do SNC.

   eu. Doença ativa:

   Sinais/sintomas aceitos para atividade da doença:

   - Sinais e sintomas clínicos compatíveis com dano focal do SNC - Comprometimento neurocognitivo/psiquiátrico global grave (por exemplo: psicose, síndrome cerebral orgânica, depressão grave)

   -Convulsões intratáveis

   Os achados clínicos devem ser apoiados por pelo menos um dos seguintes:

   1. Achados de ressonância magnética (RM) consistentes com mielite transversa ou

      Vasculite do sistema nervoso central (SNC)

      - Os sinais de inflamação na ressonância magnética são a presença de lesões realçadas por gadolínio (Gd) ou o aumento do número e/ou volume de lesões ponderadas em T2 (ou lesões que aparecem na imagem de recuperação de inversão atenuada por fluidos (FLAIR)). Utilizaremos as sequências padrão do protocolo MS, que são rotineiramente utilizadas no Centro Clínico para avaliação de lesões inflamatórias do SNC.

   2. Se o paciente tiver convulsões/sinais e sintomas psiquiátricos na ausência de sinais claros de vasculite ou cerebrite por ressonância magnética, o líquido cefalorraquidiano (LCR) deve mostrar elevação de proteínas acima dos níveis normais e número anormal de glóbulos brancos (leucócitos) ou síntese intratecal de IgG /ou bandas oligoclonais.
   3. Necessidade de prednisona superior a 20 mg/dia devido ao aumento da atividade do SNC (ver acima) após pelo menos três meses de terapia com ciclofosfamida.

   ii-Resistente ao tratamento:

   a) Doença ativa após um mínimo de três meses de ciclofosfamida oral ou intravenosa, ou

   b) Exacerbação precoce: reativação do lúpus do SNC dentro de 6 meses após a conclusão da terapia com ciclofosfamida

   c. Doença recalcitrante: duas ou mais recorrências de lúpus do SNC dentro de cinco anos da inscrição. Todas as crises devem ter recebido terapia adequada e pelo menos um dos episódios deve ter sido tratado com no mínimo três meses de ciclofosfamida oral ou intravenosa.

   lúpus pulmonar

   eu. Doença ativa:

   1. Biópsia pulmonar mostrando pneumonite ativa, alveolite ou vasculite pulmonar após a terapia minimamente necessária dentro de um mês da inscrição ou
   2. Se uma biópsia for contraindicada dentro de um mês após a inscrição, os pacientes podem ser incluídos se tiverem uma biópsia no início ou durante o tratamento com ciclofosfamida mostrando pneumonite ativa, alveolite ou vasculite pulmonar (como acima) e tiverem testes de função pulmonar anormais ou piorados com um tórax tomografia computadorizada (TC) consistente com pneumonite ativa, alveolite ou vasculite dentro de 2 semanas após a inscrição e no momento da inscrição ter uma TC consistente com doença ativa.

   3. Necessidade de prednisona maior que 20 mg/dia devido ao aumento da atividade do lúpus pulmonar após mínimo de três meses de ciclofosfamida.

      ii. Resistente ao tratamento:

   4. Lúpus pulmonar ativo contínuo ou recorrente após um mínimo de três meses de ciclofosfamida oral ou intravenosa, ou
   5. Exacerbação precoce: reativação do lúpus pulmonar (conforme definido acima) dentro de 6 meses após o término da terapia com ciclofosfamida.
   6. Doença recalcitrante: duas ou mais recorrências de doença pulmonar conforme descrito acima dentro de cinco anos da inscrição. Todas as crises devem ter recebido terapia adequada e pelo menos um dos episódios deve ter sido tratado com no mínimo 3 meses de ciclofosfamida oral ou intravenosa.

   i) Doença ativa:

   a) Trombocitopenia imunomediada grave (contagem de plaquetas inferior a 20.000/mm^3 ou inferior a 50.000/mm^3 com histórico de sangramento) ou

   b) Anemia imunomediada grave (requerendo transfusões para manter a hemoglobina (Hb) maior que 8,0 g/dL ou para tratar sintomas de anemia) c) Necessidade de prednisona maior que 20 mg/dia devido ao aumento da atividade hematológica do lúpus após terapia conforme descrito na seção ii.a).

   ii) Resistente ao tratamento:

   a) Doença ativa conforme definido acima após um mínimo de três meses de corticosteróides orais ou de pulso em altas doses +/- imunoglobulina intravenosa (IVIg) (ou WinRho) e esplenectomia, ou

   b) Exacerbação precoce: reativação do lúpus hematológico (conforme definido acima) dentro de 6 meses após a conclusão da terapia acima.

   c) Doença recalcitrante: duas ou mais recorrências de trombocitopenia ou anemia imunomediada, conforme descrito acima, dentro de cinco anos da inscrição. Todas as crises devem ter recebido terapia adequada e pelo menos um dos episódios deve ter sido tratado por esplenectomia.

   CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

1. Incapacidade de fornecer consentimento informado por escrito antes da entrada no protocolo

2. Mulheres grávidas ou lactantes. As mulheres com potencial para engravidar são obrigadas a ter um teste de gravidez negativo na triagem

3. Mulheres com potencial para engravidar que não praticam ou não desejam praticar controle de natalidade durante todo o estudo

4. Homens que não desejam praticar controle de natalidade nos primeiros 6 meses após o transplante

5. Evidência de infecção por hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV)

6. História de malignidade diferente do carcinoma basocelular da pele

7. Capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) corrigida para menos de 45%

8. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) inferior a 45%, determinada por ECOcardiograma ou MUGA

9. Transaminase glutâmico oxaloacética (SGOT) sérica ou transaminase glutâmico pirúvica (SGPT) sérica superior a 2x o limite superior do normal (a menos que a miopatia ativa seja comprovada pela elevação dos níveis séricos de aldolase e o paciente não tenha doença hepática óbvia) e/ou bilirrubina maior de 2,0 (a menos que devido a hemólise isolada).

10. Taxa de filtração glomerular calculada inferior a 30 ml/min usando a estimativa da equação de modificação da dieta na doença renal (MDRD):

Taxa de filtração glomerular (GFR) (ml/min/173 m^2) = 186,3 x (Pcr) exponencial -1,154 x (idade) exponencial -0,203 x 1,212 (se preto) x 0,742 (se mulher)

11. Exacerbação tardia (pacientes que apresentam exacerbação de órgão-alvo, que não esteja dentro do período definido como exacerbação precoce, não serão considerados como falha do tratamento até que recebam a terapia minimamente necessária para este episódio de exacerbação e não respondam a ela)

12. Citogenética anormal da medula óssea

13. Condição médica concomitante significativa ou qualquer circunstância significativa que possa afetar a capacidade do paciente de tolerar ou concluir o estudo

14. Vacinas vivas dentro de 4 semanas após o início do esquema de iniciação