Истощение лимфоцитов и трансплантация стволовых клеток для лечения тяжелой системной красной волчанки

-КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

1. Возраст 15-40 лет

2. Должен соответствовать как минимум 4 из следующих 11 критериев системной красной волчанки (СКВ), как это определено Американским колледжем ревматологов:

   -Малярная сыпь. Фиксированная эритема, плоская или возвышающаяся над скуловыми возвышениями, имеющая тенденцию к сохранению носогубных складок.

   • Дискоидная сыпь. Эритематозные приподнятые пятна с прикрепленными ороговевшими чешуйками и закупоркой фолликулов; атрофические рубцы могут возникать в более старых поражениях.
   • Светочувствительность. Кожная сыпь в результате необычной реакции на солнечный свет, по данным анамнеза или наблюдения врача.
   • Язвы в полости рта. Изъязвления в полости рта или носоглотки, обычно безболезненные, наблюдаются врачом.
   • Артрит. Неэрозивный артрит с поражением двух или более периферических суставов, характеризующийся болезненностью, отеком или выпотом.
   • Серозит. а) Плеврит - убедительная история плевральной боли или трения, услышанная врачом, или признаки плеврального выпота

   ИЛИ

   б.) Перикардит - подтверждается электрокардиограммой (ЭКГ) или шумом трения перикарда или признаками перикардиального выпота.

   -Почечное расстройство. а) Стойкая протеинурия более 0,5 г в день или более 3+, если количественный анализ не проводился

   ИЛИ

   б) Клеточные цилиндры - могут быть эритроцитарными, гемоглобиновыми, зернистыми, трубчатыми или смешанными.

   • Неврологическое расстройство. а) судороги - при отсутствии вызывающих раздражение лекарств или известных метаболических нарушений; например, уремия, кетоацидоз или электролитный дисбаланс

   ИЛИ

   б) Психоз - при отсутствии вызывающих раздражение лекарств или известных метаболических нарушений; например, уремия, кетоацидоз или электролитный дисбаланс

   -Гематологические нарушения. а) гемолитическая анемия - с ретикулоцитозом

   ИЛИ

   б) лейкопения - менее 4000/л суммарно в двух и более случаях

   ИЛИ

   в) лимфопения - менее 1500/л в 2 и более случаях

   ИЛИ

   г) тромбоцитопения - менее 100 000/л при отсутствии препаратов, вызывающих нарушение

   • Иммунологическое расстройство. а) Антидезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК): антитело к нативной ДНК в аномальном титре

   ИЛИ

   б) Anti-SM: наличие антител к ядерному антигену SM

   ИЛИ

   c.) Положительный результат обнаружения антифосфолипидных антител на основании (1) аномального уровня иммуноглобулина G (IgG) или иммуноглобулина M (IgM) в сыворотке крови против кардиолипина, (2) положительного результата теста на волчаночный антикоагулянт с использованием стандартного метода, или (3) ложноположительный серологический тест на сифилис, о котором известно, что он положительный в течение как минимум 6 месяцев и подтвержден иммобилизацией Treponema pallidum или тестом на абсорбцию флуоресцентных трепонемных антител

   -Антинуклеарные антитела. Аномальный титр ANA с помощью иммунофлуоресценции или эквивалентного анализа в любой момент времени при отсутствии лекарств, о которых известно, что они связаны с лекарственно-индуцированным синдромом волчанки.

3. Имеют тяжелую и активную волчанку, рефрактерную к иммуносупрессивной терапии, определяемую как одно из следующего (a-d):

   а. Нефрит: подтвержденный биопсией диффузный пролиферативный гломерулонефрит (класс IV по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)) с наложенными мембранными изменениями или без них

   i. Активное заболевание:

1. Биопсия почки в течение трех месяцев после зачисления показывает активное заболевание IV класса ВОЗ. Активность будет определяться на основании наличия эндокапиллярной клеточной пролиферации, нарушающей капиллярные петли или клеточные полулуния, или некроза при световой микроскопии, или субэндотелиальных отложений при электронной микроскопии.

2. Если биопсия противопоказана, пациенты могут быть зачислены, если у них была предыдущая биопсия, показывающая диффузный пролиферативный гломерулонефрит (класс IV по ВОЗ), и на момент включения в исследование у них были все следующие признаки:

   1. Протеинурия более 1 г/день
   2. Активный осадок мочи определяется как гематурия (более 10 эритроцитов (RBC)/hpf (поле большого увеличения) в нефрологическом анализе мочи 50 мл) с дисморфическими эритроцитами и/или клеточными цилиндрами в нефрологическом анализе мочи 50 мл образец мочи
   3. Низкий уровень C3 (менее 69 мг/дл) и/или повышенный уровень антител к дцДНК (более 25EU)
3. Потребность в преднизолоне более 20 мг/сут из-за повышения почечной активности по крайней мере после 6 месяцев приема циклофосфамида.

II. Устойчивость к лечению:

1. Пациенты с активным заболеванием после не менее 6 месяцев внутривенного пульс-циклофосфамида +/- в/в метилпреднизолона и ежедневного перорального преднизолона, или
2. Ранняя вспышка: те, у кого реактивация нефрита во время или в течение 6 месяцев после завершения терапии циклофосфамидом

3. Рекальцитрантное заболевание: два или более рецидивов волчаночного нефрита в течение пяти лет после регистрации. Все обострения должны получать адекватную терапию, и по крайней мере один из эпизодов должен лечиться внутривенным импульсным циклофосфамидом в сочетании с внутривенным метилпреднизолоном в течение как минимум 6 месяцев и поддерживающим пероральным приемом преднизолона.

   Волчанка центральной нервной системы (ЦНС): проявления волчанки ЦНС, указывающие на энцефалит, миелит или васкулит. Следует исключить сопутствующие заболевания ЦНС. (например. инфекции, рассеянный склероз; пациенты, отвечающие критериям рассеянного склероза (РС) и СКВ, будут исключены). Клинические признаки и симптомы должны подтверждаться объективными данными о воспалении ЦНС.

   я. Активное заболевание:

   Признаки/симптомы, которые принимаются за активность болезни:

   - Клинические признаки и симптомы, характерные для очагового поражения ЦНС - Тяжелые общие нейрокогнитивные/психиатрические нарушения (например, психоз, органический мозговой синдром, тяжелая депрессия)

   -некупируемые судороги

   Клинические данные должны быть подтверждены хотя бы одним из следующего:

   1. Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ), соответствующие поперечному миелиту или

      Васкулит центральной нервной системы (ЦНС)

      - Признаками воспаления на МРТ являются либо наличие очагов, усиливающих контраст с гадолинием (Gd), либо увеличение количества и/или объема Т2-взвешенных поражений (или очагов, обнаруживаемых на изображениях с инверсионным восстановлением, ослабленным жидкостью (FLAIR)). Мы будем использовать стандартные последовательности протокола MS, которые обычно используются в Клиническом центре для оценки воспалительных поражений ЦНС.

   2. Если у пациента наблюдаются судороги/психиатрические признаки и симптомы при отсутствии явных признаков васкулита или церебрита на МРТ, в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) должно быть повышено содержание белка выше нормы и аномальное количество лейкоцитов (лейкоцитов) или интратекальный синтез IgG. /или олигоклональные полосы.
   3. Потребность в преднизолоне более 20 мг/сут из-за повышенной активности ЦНС (см. выше) по крайней мере после трех месяцев терапии циклофосфамидом.

   ii-резистентность к лечению:

   а) Активное заболевание после как минимум трех месяцев перорального или внутривенного приема циклофосфамида, или

   б) Раннее обострение: реактивация волчанки ЦНС в течение 6 месяцев после завершения терапии циклофосфамидом.

   в. Рекальцитрантное заболевание: два или более рецидивов волчанки ЦНС в течение пяти лет после зачисления. Все обострения должны получать адекватную терапию, и по крайней мере один из эпизодов должен лечиться как минимум в течение трех месяцев пероральным или внутривенным циклофосфамидом.

   Легочная волчанка

   я. Активное заболевание:

   1. Биопсия легкого, показывающая активный пневмонит, альвеолит или легочный васкулит после минимально необходимой терапии в течение одного месяца после включения или
   2. Если биопсия противопоказана в течение одного месяца после включения, пациенты могут быть включены, если у них была биопсия в начале или во время лечения циклофосфамидом, показывающая активный пневмонит, альвеолит или легочный васкулит (как указано выше) и имеют аномальные или ухудшающиеся тесты функции легких с грудной клеткой. компьютерная томография (КТ), соответствующая активному пневмониту, альвеолиту или васкулиту в течение 2 недель после регистрации, и во время регистрации КТ, соответствующая активному заболеванию.

   3. Потребность в преднизолоне более 20 мг/день из-за повышенной активности легочной волчанки после как минимум трех месяцев циклофосфамида.

      II. Устойчивость к лечению:

   4. Текущая или рецидивирующая активная легочная волчанка после как минимум трех месяцев перорального или внутривенного циклофосфамида, или
   5. Раннее обострение: реактивация легочной волчанки (как определено выше) в течение 6 месяцев после завершения терапии циклофосфамидом.
   6. Рекальцитрантное заболевание: два или более рецидива легочного заболевания, как описано выше, в течение пяти лет после зачисления. Все обострения должны получать адекватную терапию, и по крайней мере один из эпизодов должен лечиться пероральным или внутривенным циклофосфамидом в течение как минимум 3 месяцев.

   i) Активное заболевание:

   а) Тяжелая иммуноопосредованная тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 20 000/мм^3 или менее 50 000/мм^3 с кровотечением в анамнезе) или

   б) Тяжелая иммуноопосредованная анемия (требующая переливаний для поддержания уровня гемоглобина (Hb) выше 8,0 г/дл или для лечения симптомов анемии) в) Потребность в преднизолоне более 20 мг/сут из-за повышения гематологической активности волчанки после лечения, как описано в разделе II.а).

   ii) устойчивые к лечению:

   а) Активное заболевание, как определено выше, после как минимум трех месяцев приема высоких доз пероральных или пульс-кортикостероидов +/- внутривенного иммуноглобулина (IVIg) (или WinRho) и спленэктомии, или

   б) Раннее обострение: реактивация гематологической волчанки (как определено выше) в течение 6 месяцев после завершения вышеуказанной терапии.

   в) Рекальцитрантное заболевание: два или более рецидива иммуноопосредованной тромбоцитопении или анемии, как описано выше, в течение пяти лет после включения в исследование. Все обострения должны получать адекватную терапию, и по крайней мере один из эпизодов должен быть купирован спленэктомией.

   КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ

1. Невозможность дать письменное информированное согласие до внесения записи в протокол.

2. Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге.

3. Женщины детородного возраста, которые не применяют или не желают применять противозачаточные средства в течение всего исследования.

4. Мужчины, которые не хотят практиковать противозачаточные средства в течение первых 6 месяцев после трансплантации.

5. Признаки заражения гепатитом В, гепатитом С или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

6. Злокачественное новообразование, отличное от базальноклеточного рака кожи в анамнезе.

7. Диффузионная способность угарного газа (DLCO) скорректирована менее чем на 45%.

8. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 45%, определяемая по данным ЭХО-кардиограммы или МУГА.

9. Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) или сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) выше верхней границы нормы более чем в 2 раза (если активная миопатия не доказана повышением уровня сывороточной альдолазы и у пациента нет явного заболевания печени) и/или билирубин выше чем 2,0 (за исключением изолированного гемолиза).

10. Рассчитанная скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин с использованием оценки формулы модификации диеты при почечной недостаточности (MDRD):

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (мл/мин/173 м^2) = 186,3 x (Pcr) экспоненциальная -1,154 x (возраст) экспоненциальная -0,203 x 1,212 (для чернокожих) x 0,742 (для женщин)

11. Поздняя вспышка (пациенты, у которых наблюдается вспышка в органе-мишени, которая не находится в пределах временных рамок, определенных как ранняя вспышка, не будут считаться неудачными в лечении до тех пор, пока они не получат минимально необходимую терапию для этого эпизода вспышек и не ответят на нее)

12. Аномальная цитогенетика костного мозга.

13. Серьезное сопутствующее заболевание или любое существенное обстоятельство, которое может повлиять на способность пациента переносить или завершить исследование.

14. Живые вакцины в течение 4 недель после начала режима примирования