Lymfocytdepletering og stamcelletransplantation til behandling af svær systemisk lupus erythematosus

-INKLUSIONSKRITERIER

1. Alder 15-40 år

2. Skal opfylde mindst 4 af følgende 11 kriterier for systemisk lupus erythematous (SLE) som defineret af American College of Rheumatology:

   - Malar udslæt. Fixeret erytem, ​​fladt eller hævet, over malar eminenserne, der har tendens til at skåne nasolabialfolderne.

   • Discoid udslæt. Erytematøse hævede pletter med vedhæftende keratotiske skæl og follikulær tilstopning; atrofisk ardannelse kan forekomme i ældre læsioner.
   • Lysfølsomhed. Hududslæt som følge af usædvanlig reaktion på sollys, af patienthistorie eller lægeobservation.
   • Orale sår. Orale eller nasopharyngeale ulcerationer, normalt smertefri, observeret af en læge.
   • Gigt. Ikke-nerosiv arthritis, der involverer to eller flere perifere led, karakteriseret ved ømhed, hævelse eller effusion.
   • Serositis. a.) Pleuritis - overbevisende anamnese med pleuritisk smerte eller gnidning hørt af en læge eller tegn på pleural effusion

   ELLER

   b.) Perikarditis - dokumenteret ved elektrokardiogram (EKG) eller gnidning eller tegn på perikardiel effusion

   - Nyrelidelse. a.) Vedvarende proteinuri større end 0,5 gram pr. dag eller mere end 3+ hvis kvantificering ikke udføres

   ELLER

   b.) Cellulære afstøbninger - kan være røde blodlegemer, hæmoglobin, granulære, rørformede eller blandede.

   • Neurologisk lidelse. a.) Anfald - i fravær af krænkende stoffer eller kendte metaboliske forstyrrelser; fx uræmi, ketoacidose eller elektrolyt-ubalance

   ELLER

   b.) Psykose - i fravær af krænkende stoffer eller kendte metaboliske forstyrrelser; fx uræmi, ketoacidose eller elektrolyt-ubalance

   - Hæmatologisk lidelse. a.) Hæmolytisk anæmi - med retikulocytose

   ELLER

   b.) Leukopeni - mindre end 4000/L i alt ved to eller flere lejligheder

   ELLER

   c.) Lymfopeni - mindre end 1500/L ved to eller flere lejligheder

   ELLER

   d.) Trombocytopeni - mindre end 100.000/L i fravær af krænkende stoffer

   • Immunologisk lidelse. a.) Anti-deoxyribonukleinsyre (DNA): antistof mod naturligt DNA i unormal titer

   ELLER

   b.) Anti-SM: tilstedeværelse af antistof mod SM nuklear antigen

   ELLER

   c.) Positivt fund af antiphospholipid-antistoffer baseret på (1) et unormalt serumniveau af immunglobulin G (IgG) eller immunglobulin M (IgM) anti-cardiolipin-antistoffer, (2) et positivt testresultat for lupus-antikoagulant ved anvendelse af en standardmetode, eller (3) falsk positiv serologisk test for syfilis kendt for at være positiv i mindst 6 måneder og bekræftet af Treponema Pallidum immobiliserings- eller fluorescerende treponemal antistofabsorptionstest

   - Antinukleære antistoffer. En unormal titer af ANA'er ved immunfluorescens eller et tilsvarende assay på et hvilket som helst tidspunkt i fravær af lægemidler, der vides at være forbundet med lægemiddelinduceret lupus-syndrom.

3. Har svær og aktiv lupus, refraktær over for immunsuppressiv terapi, defineret som en af ​​følgende (a-d):

   a. Nephritis: Biopsi-påvist diffus proliferativ glomerulonefritis (World Health Organization (WHO) klasse IV) med eller uden overlejrede membranøse ændringer

   i. Aktiv sygdom:

1. En nyrebiopsi inden for tre måneder efter tilmelding, der viser aktiv WHO klasse IV-sygdom. Aktiviteten vil blive bestemt baseret på tilstedeværelsen af ​​endocapillær cellulær proliferation, der kompromitterer kapillærsløjferne eller cellulære halvmåner eller nekrose ved lysmikroskopi eller subendoteliale aflejringer på elektronmikroskopi.

2. Hvis en biopsi er kontraindiceret, kan patienter tilmeldes, hvis de har haft en tidligere biopsi, der viser diffus proliferativ glomerulonefritis (WHO klasse IV) og på tidspunktet for indskrivningen har alle følgende:

   1. Proteinuri større end 1 g/dag
   2. Aktivt urinsediment defineret som hæmaturi (større end 10 røde blodlegemer (RBC)/hpf (højeffektfelt) på en nefrologisk urinanalyse af en 50 ml urinprøve) med dysmorfisk RBC og/eller cellulære afstøbninger på en nefrologisk urinanalyse af en 50 ml urinprøve
   3. Lavt C3 (mindre end 69 mg/dL) og/eller forhøjede dsDNA-antistoffer (større end 25EU)
3. Behov for prednison større end 20 mg/dag på grund af øget nyreaktivitet efter mindst 6 måneders cyclophosphamid.

ii. Behandlingsresistent:

1. Patienter med aktiv sygdom efter mindst 6 måneders intravenøs puls cyclophosphamid +/- iv methylprednisolon og daglig oral prednison, eller
2. Tidlig opblussen: dem, der har reaktivering af deres nefritis under eller inden for 6 måneder efter at have afsluttet cyclophosphamidbehandling

3. Genstridig sygdom: to eller flere gentagelser af lupus nefritis inden for fem år efter tilmelding. Alle opblussen skal have modtaget tilstrækkelig behandling, og mindst én af episoderne skal være behandlet med minimum 6 måneders intravenøs pulserende cyclophosphamid plus iv methylprednisolon og vedligeholdelses oral prednison.

   Centralnervesystem (CNS) lupus: Lupus CNS-manifestationer, der indikerer encephalitis eller myelitis eller vaskulitis. Samtidige CNS-sygdomme bør udelukkes. (f.eks. infektioner, multipel sklerose; patienter, der opfylder dissemineret sklerose (MS) og SLE kriterier vil blive udelukket). Kliniske tegn og symptomer skal understøttes af objektive fund af CNS-betændelse.

   jeg. Aktiv sygdom:

   Tegn/symptomer, der accepteres for sygdomsaktivitet:

   -Kliniske tegn og symptomer, der er kompatible med fokal CNS-skade -Svær global neurokognitiv/psykiatrisk svækkelse (fx: psykose, organisk hjernesyndrom, svær depression)

   - Uoverskuelige anfald

   Kliniske fund skal understøttes af mindst én af følgende:

   1. Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) fund i overensstemmelse med tværgående myelitis eller

      Vaskulitis i centralnervesystemet (CNS).

      - Tegn på betændelse på MR er enten tilstedeværelsen af ​​Gadolinium (Gd)-forstærkende læsioner eller stigningen i antallet og/eller volumen af ​​T2-vægtede læsioner (eller læsioner, der viser sig ved billeddannelse med væskedæmpet inversion recovery (FLAIR)). Vi vil bruge standard MS-protokolsekvenser, som rutinemæssigt bruges i Klinisk Center til at evaluere inflammatoriske CNS-læsioner.

   2. Hvis patienten har anfald/psykiatriske tegn og symptomer uden tydelige tegn på vaskulitis eller cerebritis ved MR, bør cerebral spinalvæsken (CSF) vise proteinstigning over normale niveauer og unormalt antal hvide blodlegemer (WBC) eller intrathekal IgG-syntese /eller oligoklonale bånd.
   3. Behov for prednison større end 20 mg/dag på grund af øget CNS-aktivitet (se ovenfor) efter mindst tre måneders cyclophosphamidbehandling.

   ii-Behandlingsbestandig:

   a) Aktiv sygdom efter minimum tre måneders oral eller intravenøs cyclophosphamid, eller

   b) Tidlig opblussen: reaktivering af CNS lupus inden for 6 måneder efter afsluttet cyclophosphamidbehandling

   c. Genstridig sygdom: to eller flere gentagelser af CNS lupus inden for fem år efter tilmelding. Alle opblussen skal have modtaget tilstrækkelig behandling, og mindst én af episoderne skal være behandlet med mindst tre måneders oral eller intravenøs cyclophosphamid.

   Pulmonal lupus

   jeg. Aktiv sygdom:

   1. Lungebiopsi, der viser aktiv pneumonitis, alveolitis eller pulmonal vaskulitis efter den minimalt nødvendige behandling inden for en måned efter indskrivning eller
   2. Hvis en biopsi er kontraindiceret inden for en måned efter indskrivning, kan patienter inkluderes, hvis de fik en biopsi i starten eller under cyclophosphamidbehandling, der viser aktiv pneumonitis, alveolitis eller pulmonal vaskulitis (som ovenfor) og har unormale eller forværrede lungefunktionsprøver med en thorax computertomografi (CT) i overensstemmelse med aktiv lungebetændelse, alveolitis eller vaskulitis inden for 2 uger efter tilmelding og på tidspunktet for indskrivning have en CT i overensstemmelse med aktiv sygdom.

   3. Behov for prednison større end 20 mg/dag på grund af øget pulmonal lupusaktivitet efter minimum tre måneders cyclophosphamid.

      ii. Behandlingsresistent:

   4. Igangværende eller tilbagevendende aktiv pulmonal lupus efter mindst tre måneders oral eller intravenøs cyclophosphamid, eller
   5. Tidlig opblussen: reaktivering af pulmonal lupus (som defineret ovenfor) inden for 6 måneder efter afsluttet cyclophosphamidbehandling.
   6. Genstridig sygdom: to eller flere recidiv af lunge som beskrevet ovenfor inden for fem år efter tilmelding. Alle opblussen skal have modtaget tilstrækkelig behandling, og mindst én af episoderne skal være behandlet med mindst 3 måneders oral eller intravenøs cyclophosphamid.

   i) Aktiv sygdom:

   a) Alvorlig immunmedieret trombocytopeni (trombocyttal mindre end 20.000/mm^3 eller mindre end 50.000/mm^3 med blødningshistorie) eller

   b) Alvorlig immunmedieret anæmi (kræver transfusioner for at opretholde hæmoglobin (Hb) større end 8,0 g/dL eller for at behandle symptomer på anæmi) c) Behov for prednison større end 20 mg/dag på grund af øget hæmatologisk lupusaktivitet efter behandling som beskrevet i afsnit ii.a).

   ii) Behandlingsresistent:

   a) Aktiv sygdom som defineret ovenfor efter mindst tre måneders højdosis orale eller pulserende kortikosteroider +/- intravenøst ​​immunglobulin (IVIg) (eller WinRho) og splenektomi, eller

   b) Tidlig opblussen: reaktivering af hæmatologisk lupus (som defineret ovenfor) inden for 6 måneder efter afslutning af ovenstående behandling.

   c) Genstridig sygdom: to eller flere gentagelser af immunmedieret trombocytopeni eller anæmi, som beskrevet ovenfor, inden for fem år efter indskrivning. Alle opblussen skal have modtaget tilstrækkelig behandling, og mindst én af episoderne skal være behandlet med splenektomi.

   EXKLUSIONSKRITERIER

1. Manglende evne til at give skriftligt informeret samtykke forud for optagelse i protokollen

2. Gravide eller ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening

3. Kvinder i den fødedygtige alder, som ikke praktiserer, eller som ikke er villige til at praktisere prævention under hele undersøgelsen

4. Mænd, der ikke er villige til at praktisere prævention i de første 6 måneder efter transplantationen

5. Tegn på infektion med hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV)

6. Anamnese med anden malignitet end basalcellekarcinom i huden

7. Kulmonoxiddiffuserende kapacitet (DLCO) korrigeret med mindre end 45 %

8. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mindre end 45 %, bestemt ved ECHO-kardiogram eller MUGA

9. Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) eller serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase (SGPT) større end 2x øvre normalgrænse (medmindre aktiv myopati er påvist ved forhøjede serumaldolaseniveauer, og patienten ikke har nogen åbenlys leversygdom) og/eller bilirubin større end 2,0 (medmindre det skyldes isoleret hæmolyse).

10. Beregnet glomerulær filtrationshastighed mindre end 30 ml/min ved brug af kostmodifikationen ved nyresygdomme (MDRD) ligningsestimat:

Glomerulær filtrationshastighed (GFR) (ml/min/173 m^2) =186,3 x (Pcr) eksponentiel -1,154 x (alder) eksponentiel -0,203 x 1,212 (hvis sort) x 0,742 (hvis hun)

11. Sen opblussen (patienter, der har opblussen af ​​målorganer, som ikke er inden for den tidsramme, der er defineret som tidlig opblussen, vil ikke blive betragtet som behandlingsfejl, før de modtager den minimalt nødvendige behandling for denne opblussende episode og ikke reagerer på den)

12. Abnorm knoglemarvscytogenetik

13. Betydelig samtidig medicinsk tilstand eller enhver væsentlig omstændighed, der kan påvirke patientens evne til at tolerere eller fuldføre undersøgelsen

14. Levende vacciner inden for 4 uger efter start af priming-regimet