Depleción de linfocitos y trasplante de células madre para tratar el lupus eritematoso sistémico grave

-CRITERIOS DE INCLUSIÓN

1. Edad 15-40 años

2. Debe cumplir al menos 4 de los siguientes 11 criterios para el lupus eritematoso sistémico (LES) según lo define el Colegio Americano de Reumatología:

   - Erupción malar. Eritema fijo, plano o elevado, sobre las eminencias malares, que tiende a respetar los pliegues nasolabiales.

   • Erupción discoide. Parches eritematosos elevados con descamación queratósica adherente y taponamiento folicular; la cicatrización atrófica puede ocurrir en lesiones más antiguas.
   • Fotosensibilidad. Erupción cutánea como resultado de una reacción inusual a la luz solar, según el historial del paciente o la observación del médico.
   • Úlceras orales. Úlceras orales o nasofaríngeas, generalmente indoloras, observadas por un médico.
   • Artritis. Artritis no erosiva que afecta a dos o más articulaciones periféricas, caracterizada por hipersensibilidad, hinchazón o derrame.
   • Serositis. a.) Pleuritis: antecedentes convincentes de dolor pleurítico o roce escuchados por un médico o evidencia de derrame pleural

   O

   b.) Pericarditis - documentada por electrocardiograma (ECG) o frotamiento o evidencia de derrame pericárdico

   -Trastorno renal. a.) Proteinuria persistente superior a 0,5 gramos por día o superior a 3+ si no se realiza la cuantificación

   O

   b.) Cilindros celulares: pueden ser de glóbulos rojos, de hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos.

   • Trastorno neurológico. a.) Convulsiones - en ausencia de drogas ofensivas o trastornos metabólicos conocidos; por ejemplo, uremia, cetoacidosis o desequilibrio electrolítico

   O

   b.) Psicosis - en ausencia de drogas agresoras o trastornos metabólicos conocidos; por ejemplo, uremia, cetoacidosis o desequilibrio electrolítico

   -Trastorno hematológico. a.) Anemia hemolítica - con reticulocitosis

   O

   b.) Leucopenia - menos de 4000/ L total en dos o más ocasiones

   O

   c.) Linfopenia - menos de 1500/ L en dos o más ocasiones

   O

   d.) Trombocitopenia: menos de 100 000/L en ausencia de fármacos nocivos

   • Trastorno inmunológico. a.) Anti-ácido desoxirribonucleico (ADN): anticuerpo contra el ADN nativo en título anormal

   O

   b.) Anti-SM: presencia de anticuerpo contra el antígeno nuclear SM

   O

   c.) Hallazgo positivo de anticuerpos antifosfolípidos basado en (1) un nivel sérico anormal de anticuerpos anticardiolipina de inmunoglobulina G (IgG) o inmunoglobulina M (IgM), (2) un resultado positivo de la prueba para anticoagulante lúpico usando un método estándar, o (3) prueba serológica falsa positiva para sífilis que se sabe que es positiva durante al menos 6 meses y confirmada por inmovilización de Treponema Pallidum o prueba de absorción de anticuerpos treponémicos fluorescentes

   -Anticuerpos antinucleares. Un título anormal de ANA por inmunofluorescencia o un ensayo equivalente en cualquier momento en ausencia de medicamentos que se sabe que están asociados con el síndrome de lupus inducido por medicamentos.

3. Tiene lupus grave y activo, refractario a la terapia inmunosupresora, definido como uno de los siguientes (a-d):

   a.Nefritis: Glomerulonefritis proliferativa difusa comprobada por biopsia (Clase IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS)) con o sin cambios membranosos superpuestos

   i.Enfermedad activa:

1. Una biopsia de riñón dentro de los tres meses posteriores a la inscripción que muestre enfermedad activa de Clase IV de la OMS. La actividad se determinará en función de la presencia de proliferación celular endocapilar que comprometa las asas capilares o las medias lunas celulares o necrosis en microscopía óptica o depósitos subendoteliales en microscopía electrónica.

2. Si una biopsia está contraindicada, los pacientes pueden inscribirse si tenían una biopsia anterior que mostrara glomerulonefritis proliferativa difusa (clase IV de la OMS) y en el momento de la inscripción tienen todo lo siguiente:

   1. Proteinuria superior a 1 g/día
   2. Sedimento de orina activo definido como hematuria (más de 10 glóbulos rojos (RBC)/hpf (campo de alta potencia) en un análisis de orina de nefrología de una muestra de orina de 50 ml) con glóbulos rojos dismórficos y/o cilindros celulares en un análisis de orina de nefrología de una muestra de orina de 50 ml. muestra de orina
   3. C3 bajo (menos de 69 mg/dL) y/o anticuerpos dsDNA elevados (más de 25 EU)
3. Necesidad de prednisona superior a 20 mg/día debido al aumento de la actividad renal después de al menos 6 meses de ciclofosfamida.

ii. Resistente al tratamiento:

1. Pacientes con enfermedad activa después de al menos 6 meses de pulsos de ciclofosfamida intravenosa +/- metilprednisolona iv y prednisona oral diaria, o
2. Brote temprano: aquellos que tienen una reactivación de su nefritis durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia con ciclofosfamida.

3. Enfermedad recalcitrante: dos o más recurrencias de nefritis lúpica dentro de los cinco años posteriores a la inscripción. Todos los brotes deben haber recibido la terapia adecuada y al menos uno de los episodios debe haber sido tratado con un mínimo de 6 meses de pulsos de ciclofosfamida intravenosa más metilprednisolona iv y prednisona oral de mantenimiento.

   Lupus del sistema nervioso central (SNC): Manifestaciones lúpicas del SNC indicativas de encefalitis, mielitis o vasculitis. Deben excluirse las enfermedades del SNC concomitantes. (p.ej. infecciones, esclerosis múltiple; se excluirán los pacientes que cumplan los criterios de esclerosis múltiple (EM) y LES). Los signos y síntomas clínicos deben estar respaldados por hallazgos objetivos de inflamación del SNC.

   i. Enfermedad activa:

   Signos/síntomas que se aceptan para la actividad de la enfermedad:

   -Signos y síntomas clínicos compatibles con daño focal del SNC -Deterioro neurocognitivo/psiquiátrico global severo (p. ej.: psicosis, síndrome cerebral orgánico, depresión severa)

   -Convulsiones intratables

   Los hallazgos clínicos deben estar respaldados por al menos uno de los siguientes:

   1. Hallazgos en resonancia magnética nuclear (RMN) compatibles con mielitis transversa o

      Vasculitis del sistema nervioso central (SNC)

      - Los signos de inflamación en la resonancia magnética son la presencia de lesiones realzadas con gadolinio (Gd), o el aumento del número y/o volumen de lesiones ponderadas en T2 (o lesiones que aparecen en imágenes de recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR)). Usaremos las secuencias estándar del protocolo MS, que se usan de forma rutinaria en el Centro Clínico para evaluar las lesiones inflamatorias del SNC.

   2. Si el paciente tiene convulsiones/signos y síntomas psiquiátricos en ausencia de signos claros de vasculitis o cerebritis por resonancia magnética, el líquido cefalorraquídeo (LCR) debe mostrar una elevación de proteínas por encima de los niveles normales y un número anormal de glóbulos blancos (WBC) o síntesis de IgG intratecal /o bandas oligoclonales.
   3. Necesidad de prednisona superior a 20 mg/día debido al aumento de la actividad del SNC (ver arriba) después de al menos tres meses de terapia con ciclofosfamida.

   ii-Resistente al tratamiento:

   a) Enfermedad activa después de un mínimo de tres meses de ciclofosfamida oral o intravenosa, o

   b) Brote temprano: reactivación del lupus del SNC dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia con ciclofosfamida

   C. Enfermedad recalcitrante: dos o más recurrencias de lupus del SNC dentro de los cinco años posteriores a la inscripción. Todos los brotes deben haber recibido la terapia adecuada y al menos uno de los episodios debe haber sido tratado con un mínimo de tres meses de ciclofosfamida oral o intravenosa.

   lupus pulmonar

   i. Enfermedad activa:

   1. Biopsia de pulmón que muestre neumonitis activa, alveolitis o vasculitis pulmonar después de la terapia mínima requerida dentro de un mes de la inscripción o
   2. Si una biopsia está contraindicada dentro de un mes de la inscripción, los pacientes pueden ser incluidos si tuvieron una biopsia al comienzo o durante el tratamiento con ciclofosfamida que muestre neumonitis activa, alveolitis o vasculitis pulmonar (como se indicó anteriormente) y tienen pruebas de función pulmonar anormales o que empeoran con un tórax. tomografía computarizada (TC) consistente con neumonitis activa, alveolitis o vasculitis dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción y en el momento de la inscripción tener una TC compatible con enfermedad activa.

   3. Necesidad de prednisona superior a 20 mg/día debido al aumento de la actividad del lupus pulmonar después de un mínimo de tres meses de ciclofosfamida.

      ii. Resistente al tratamiento:

   4. Lupus pulmonar activo en curso o recurrente después de un mínimo de tres meses de ciclofosfamida oral o intravenosa, o
   5. Brote temprano: reactivación del lupus pulmonar (como se definió anteriormente) dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia con ciclofosfamida.
   6. Enfermedad recalcitrante: dos o más recurrencias de enfermedad pulmonar como se describe anteriormente dentro de los cinco años posteriores a la inscripción. Todos los brotes deben haber recibido la terapia adecuada y al menos uno de los episodios debe haber sido tratado con un mínimo de 3 meses de ciclofosfamida oral o intravenosa.

   i) Enfermedad activa:

   a) Trombocitopenia inmunomediada grave (recuento de plaquetas inferior a 20 000/mm^3 o inferior a 50 000/mm^3 con antecedentes de hemorragia), o

   b) Anemia grave mediada por el sistema inmunitario (que requiere transfusiones para mantener la hemoglobina (Hb) por encima de 8,0 g/dl o para tratar los síntomas de la anemia) c) Necesidad de prednisona superior a 20 mg/día debido al aumento de la actividad hematológica del lupus después del tratamiento descrito en el apartado ii.a).

   ii) Resistente al tratamiento:

   a) Enfermedad activa como se definió anteriormente después de un mínimo de tres meses de dosis altas de corticosteroides orales o en pulsos +/- inmunoglobulina intravenosa (IVIg) (o WinRho) y esplenectomía, o

   b) Brote temprano: reactivación del lupus hematológico (como se definió anteriormente) dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia anterior.

   c) Enfermedad recalcitrante: dos o más recurrencias de trombocitopenia o anemia inmunomediada, como se describe anteriormente, dentro de los cinco años posteriores a la inscripción. Todos los brotes deben haber recibido el tratamiento adecuado y al menos uno de los episodios debe haber sido tratado mediante esplenectomía.

   CRITERIO DE EXCLUSIÓN

1. Incapacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito antes de la entrada en el protocolo

2. Mujeres embarazadas o lactantes. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección

3. Mujeres en edad fértil que no están practicando o que no están dispuestas a practicar el control de la natalidad durante todo el estudio

4. Hombres que no están dispuestos a practicar métodos anticonceptivos durante los primeros 6 meses después del trasplante

5. Evidencia de infección por hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

6. Historia de malignidad distinta del carcinoma de células basales de la piel

7. Capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) corregida menos del 45%

8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 45%, determinada por electrocardiograma o MUGA

9. Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) o transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) superior a 2 veces el límite superior de lo normal (a menos que se demuestre miopatía activa mediante la elevación de los niveles de aldolasa sérica y el paciente no tiene una enfermedad hepática evidente) y/o bilirrubina mayor de 2,0 (a menos que se deba a hemólisis aislada).

10. Tasa de filtración glomerular calculada inferior a 30 ml/min usando la estimación de la ecuación de modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD):

Tasa de filtración glomerular (TFG) (ml/min/173 m^2) =186,3 x (Pcr) exponencial -1,154 x (edad) exponencial -0,203 x 1,212 (si es negro) x 0,742 (si es mujer)

11. Brote tardío (los pacientes que tienen un brote de órgano diana, que no está dentro del marco de tiempo definido como brote temprano, no se considerarán fracasos del tratamiento hasta que reciban la terapia mínima requerida para este episodio de brote y no respondan a él)

12. Citogenética anormal de la médula ósea

13. Condición médica concurrente significativa o cualquier circunstancia significativa que podría afectar la capacidad del paciente para tolerar o completar el estudio

14. Vacunas vivas dentro de las 4 semanas de comenzar el régimen de preparación