Étude de sécurité d'un vecteur de transfert de gènes pour les enfants atteints de lipofuscinose céroïde neuronale infantile tardive
Administration d'un vecteur de transfert de gène de virus adéno-associé déficient en réplication exprimant l'ADNc CLN2 humain au cerveau d'enfants atteints de lipofuscinose céroïde neuronale infantile tardive
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
La lipofuscinose céroïde neuronale infantile tardive (LINCL) est une maladie de stockage lysosomale neurodégénérative mortelle chez l'enfant sans traitement connu. On estime qu'il y a 200 à 300 enfants aux États-Unis à tout moment avec la maladie. La LINCL est une maladie génétique résultant de mutations du gène CLN2. Le gène CLN2 code pour une protéine tripeptidyl peptidase-I (TPP-I) qui est absente/déficiente chez les enfants atteints de LINCL. Cette absence/déficit de TPP-I entraîne un stockage lysosomal et la mort cellulaire subséquente (en particulier les neurones). Les enfants atteints de LINCL sont des malades chroniques, avec un trouble progressif du SNC qui entraîne invariablement la mort, généralement entre 8 et 12 ans.
Cette étude clinique évaluera le concept selon lequel l'expression persistante de l'ADNc CLN2 normal dans le SNC entraînera la production de quantités suffisantes de TPP-I pour prévenir une perte supplémentaire de neurones et donc limiter la progression de la maladie. Pour évaluer ce concept, un vecteur de virus adéno-associé codant pour le gène CLN2 humain normal (AAV2CUhCLN2) sera utilisé comme véhicule pour délivrer et exprimer l'ADNc CLN2 humain dans le cerveau des enfants atteints de LINCL. L'étude proposée comprendra 11 personnes et sera divisée en deux parties. Le groupe A, à étudier en premier, comprendra 5 individus atteints de la forme sévère de la maladie. Le groupe B de l'essai comprendra 6 personnes atteintes d'une forme modérée de la maladie. Après l'administration intracrânienne directe du vecteur, il y aura une évaluation neurologique à l'aide de l'échelle d'évaluation clinique LINCL et une évaluation par imagerie par résonance magnétique/spectroscopie par résonance magnétique du SNC dans les régions d'administration du vecteur. Les données générées aideront à évaluer deux hypothèses : (1) qu'il est sûr d'effectuer une administration intracrânienne directe du vecteur AAV2CUhCLN2 au SNC des personnes atteintes de LINCL ; et (2) que l'administration du vecteur AAV2CUhCLN2 ralentira ou stoppera la progression de la maladie dans le système nerveux central.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10021
- New York Presbyterian Hospital - Weill Medical College of Cornell University
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Un diagnostic définitif de lipofuscinose céroïde neuronale infantile tardive, basé sur le phénotype et le génotype cliniques, avec des mutations du gène CLN2 connues pour être associées à la maladie.
- Tous les sujets seront naïfs, c'est-à-dire qu'ils n'ont jamais participé à une étude de thérapie génique pour LINCL.
- Les parents des participants à l'étude doivent accepter de se conformer de bonne foi aux conditions de l'étude, y compris assister à toutes les évaluations de base et de suivi requises.
- Les deux parents ou tuteurs légaux doivent donner leur consentement pour la participation de leur enfant à l'étude de recherche.
- Pour le groupe A, les sujets auront un score moyen d'incapacité totale LINCL de 0 à 4, la forme sévère de la maladie.
- Pour le groupe B, les sujets auront un score moyen d'incapacité totale LINCL de 5 à 6, une forme modérée de la maladie.
Critère d'exclusion
- D'autres conditions médicales ou neurologiques importantes peuvent disqualifier le patient de la participation à cette étude, en particulier celles qui créeraient un risque opératoire inacceptable ou un risque de recevoir le vecteur AAV2CUhCLN2. Les exemples incluent une tumeur maligne (autre que le cancer de la peau), une cardiopathie congénitale, une insuffisance hépatique ou rénale, ou une séropositivité pour le VIH. Chaque cas sera examiné individuellement et la décision finale appartiendra au comité d'admissibilité composé de trois médecins autres que le chercheur principal, dont un neurochirurgien pédiatrique, un neurologue pédiatrique et un pédiatre général.
- Personnes sans contrôle adéquat des crises (c.-à-d., un score de crise <3 sur le système de notation de l'incapacité du SNC pour la lipofuscinose céroïde neuronale infantile tardive).
- Les personnes atteintes d'une maladie cardiaque qui présenteraient un risque pour l'anesthésie.
- Antécédents d'hémorragie ou facteurs de risque majeurs d'hémorragie (par exemple, numération plaquettaire anormalement basse).
- La participation simultanée à tout autre protocole clinique de nouveau médicament expérimental approuvé par la FDA n'est pas autorisée, bien que le chercheur principal travaillera avec d'autres médecins pour répondre à des demandes spécifiques (par exemple, une étude de suppléments nutritionnels ne serait probablement pas une disqualification).
- Les personnes qui ont (1) un stimulateur cardiaque et/ou des implants associés, (2) un fragment/puce métallique dans l'œil ou d'autres sites, (3) un clip d'anévrisme dans le cerveau et (4) des implants métalliques dans l'oreille interne.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: NON_RANDOMIZED
- Modèle interventionnel: PARALLÈLE
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Groupe A-stades sévères du LINCL
Le groupe A comprendra n= 5 enfants avec un score d'incapacité totale de 0 à 4 (les formes sévères de la maladie ; la stadification basée sur une modification de l'échelle de Steinfeld et al. Tous les sujets recevront 3x10^12 unités de particules du vecteur AAV2CUhCLN2. |
transfert de gène; administration unique via une procédure de neurochirurgie
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EXPÉRIMENTAL: Groupe B-Étapes modérées du LINCL
Le groupe B comprendra n = 6 enfants avec un score d'incapacité totale de 5 à 6, un stade modéré de la maladie. Tous les sujets recevront 3x10^12 unités de particules du vecteur AAV2CUhCLN2. |
transfert de gène; administration unique via une procédure de neurochirurgie
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluation neurologique à l'aide de l'échelle d'évaluation clinique LINCL
Délai: dépistage; pré-thérapie; et 6 et 18 mois après l'administration du vecteur
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L'examen neurologique sera effectué selon un format standard avec la participation des parents/tuteurs légaux, le cas échéant.
L'échelle d'évaluation clinique, appelée « échelle d'incapacité du SNC », est composée de la somme individuelle d'échelles de 4 points pour chacune des 3 activités ; les notes de chaque activité sont additionnées, donnant un "score d'incapacité CNS".
Chacune des activités est cotée de 0 à 3, où 0 est la forme la plus grave de la maladie.
Cette échelle, développée par Steinfeld et al, incluait à l'origine les quatre problèmes fonctionnels majeurs du LINCL (perte de performance motrice, activité convulsive, perte de vision et perte de langage).
Dans ce système de notation clinique modifié, il s'agit désormais de 3 catégories.
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dépistage; pré-thérapie; et 6 et 18 mois après l'administration du vecteur
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluation IRM/MRS
Délai: dépistage; pré-thérapie; et 6 et 18 mois après l'administration du vecteur
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La variable d'évaluation secondaire sera l'évaluation IRM/MRS du SNC dans les régions d'administration du vecteur.
Les mesures anatomiques du volume parenchymateux cérébral seront combinées à l'imagerie par spectroscopie protonique de la résonance n-acétyl-aspartate (NAA), un marqueur neuronal mesurable à l'aide de techniques cliniques de résonance magnétique.
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dépistage; pré-thérapie; et 6 et 18 mois après l'administration du vecteur
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 0401007010
- OBA-RAC 0312-619 (AUTRE: Office of Biotechnology Activities - Recombinant DNA)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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