Исследование безопасности вектора переноса генов у детей с поздним детским нейрональным цероидным липофусцинозом
Введение вектора переноса генов аденоассоциированного вируса с дефицитом репликации, экспрессирующего кДНК CLN2 человека, в мозг детей с поздним детским нейрональным цероидным липофусцинозом
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Поздний инфантильный нейрональный цероидный липофусциноз (LINCL) — фатальная детская нейродегенеративная лизосомальная болезнь накопления, лечение которой неизвестно. По оценкам, в США одновременно болеют от 200 до 300 детей. LINCL — это генетическое заболевание, возникающее в результате мутаций в гене CLN2. Ген CLN2 кодирует протеинтрипептидилпептидазу-I (TPP-I), которая отсутствует/дефицитна у детей с LINCL. Это отсутствие/дефицит TPP-I приводит к накоплению в лизосомах и последующей гибели клеток (особенно нейронов). Дети с LINCL хронически больны, с прогрессирующим расстройством ЦНС, которое неизменно приводит к смерти, обычно в возрасте от 8 до 12 лет.
В этом клиническом исследовании будет оцениваться концепция, согласно которой постоянная экспрессия нормальной кДНК CLN2 в ЦНС приведет к продукции достаточного количества TPP-I, чтобы предотвратить дальнейшую потерю нейронов и, следовательно, ограничить прогрессирование заболевания. Для оценки этой концепции вектор аденоассоциированного вируса, кодирующий нормальный ген CLN2 человека (AAV2CUhCLN2), будет использоваться в качестве носителя для доставки и экспрессии кДНК CLN2 человека в головном мозге детей с LINCL. Предлагаемое исследование будет включать 11 человек и будет разделено на две части. В группу А, которую будут изучать в первую очередь, войдут 5 человек с тяжелой формой заболевания. В группу Б исследования войдут 6 человек со среднетяжелой формой заболевания. После прямого внутричерепного введения вектора будет проведена неврологическая оценка с использованием шкалы клинической оценки LINCL и оценка ЦНС с помощью магнитно-резонансной томографии/магнитно-резонансной спектроскопии в областях введения вектора. Полученные данные помогут оценить две гипотезы: (1) что безопасно проводить прямое внутричерепное введение вектора AAV2CUhCLN2 в ЦНС людей с LINCL; и (2) что введение вектора AAV2CUhCLN2 будет замедлять или останавливать прогрессирование заболевания в центральной нервной системе.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
New York
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10021
- New York Presbyterian Hospital - Weill Medical College of Cornell University
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Окончательный диагноз позднего детского нейронального цероидного липофусциноза, основанный на клиническом фенотипе и генотипе, с мутациями гена CLN2, которые, как известно, связаны с заболеванием.
- Все субъекты будут наивными, т. Е. Они ранее не участвовали в исследовании генной терапии для LINCL.
- Родители участников исследования должны согласиться добросовестно соблюдать условия исследования, включая посещение всех необходимых исходных и последующих оценок.
- Оба родителя или законные опекуны должны дать согласие на участие их ребенка в исследовании.
- Для группы A субъекты будут иметь средний балл общей инвалидности LINCL от 0 до 4, тяжелая форма заболевания.
- Для группы B субъекты будут иметь средний балл общей инвалидности LINCL от 5 до 6, умеренная форма заболевания.
Критерий исключения
- Другие важные медицинские или неврологические состояния могут отстранить пациента от участия в этом исследовании, особенно те, которые могут создать неприемлемый операционный риск или риск для получения вектора AAV2CUhCLN2. Примеры включают злокачественные новообразования (кроме рака кожи), врожденные пороки сердца, печеночную или почечную недостаточность или серопозитивность на ВИЧ. Каждый случай будет рассматриваться индивидуально, и окончательное решение будет приниматься Комитетом по приемлемости, состоящим из трех врачей, помимо главного исследователя, включая детского нейрохирурга, детского невролога и педиатра общей практики.
- Лица без надлежащего контроля над судорогами (т. е. с оценкой судорог <3 по Системе оценки инвалидности ЦНС для позднего детского нейронального цероидного липофусциноза).
- Лица с сердечными заболеваниями, которые могут быть опасны для анестезии.
- Кровотечение в анамнезе или основные факторы риска кровотечения (например, аномально низкое количество тромбоцитов).
- Одновременное участие в любом другом клиническом протоколе исследования нового лекарственного средства, одобренном FDA, не допускается, хотя главный исследователь будет работать с другими врачами для удовлетворения конкретных запросов (например, исследование пищевых добавок, вероятно, не будет дисквалификацией).
- Лица, у которых есть (1) кардиостимулятор и/или родственные имплантаты, (2) металлический фрагмент/чип в глазу или других местах, (3) клипса аневризмы в головном мозге и (4) металлические имплантаты внутреннего уха.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: НЕСЛУЧАЙНО
- Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Группа A-тяжелые стадии LINCL
В группу А войдут n=5 детей с общей инвалидностью от 0 до 4 баллов (тяжелые формы заболевания, стадирование по модификации шкалы Steinfeld et al. Все субъекты получат 3x10^12 частиц вектора AAV2CUhCLN2. |
перенос генов; одноразовое введение через нейрохирургическую процедуру
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Группа B-умеренные стадии LINCL
В группу Б войдут n=6 детей с общей инвалидностью от 5 до 6 баллов, средней стадией заболевания. Все субъекты получат 3x10^12 частиц вектора AAV2CUhCLN2. |
перенос генов; одноразовое введение через нейрохирургическую процедуру
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Неврологическая оценка с использованием шкалы клинической оценки LINCL
Временное ограничение: скрининг; предварительная терапия; и через 6 и 18 месяцев после введения вектора
|
Неврологическое обследование будет проводиться в стандартном формате с участием родителей/законных опекунов.
Шкала клинической оценки, именуемая «шкала инвалидности ЦНС», состоит из индивидуальной суммы 4-балльной шкалы по каждому из 3-х видов деятельности; оценки по каждому действию суммируются, что дает «оценку инвалидности ЦНС».
Каждое из действий оценивается от 0 до 3, где 0 — самая тяжелая форма заболевания.
Эта шкала, разработанная Steinfeld et al., первоначально включала четыре основные функциональные проблемы при LINCL (потеря двигательной активности, судорожная активность, потеря зрения и утрата речи).
В этой модифицированной системе клинической оценки теперь есть 3 категории.
|
скрининг; предварительная терапия; и через 6 и 18 месяцев после введения вектора
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
МРТ/МРС оценка
Временное ограничение: скрининг; предварительная терапия; и через 6 и 18 месяцев после введения вектора
|
Вторичной конечной переменной будет оценка ЦНС с помощью МРТ/МРС в областях введения вектора.
Анатомические измерения объема паренхимы головного мозга будут сочетаться с визуализацией протонной спектроскопии n-ацетил-аспартатного (NAA) резонанса, нейронного маркера, который можно измерить с помощью клинических методов магнитного резонанса.
|
скрининг; предварительная терапия; и через 6 и 18 месяцев после введения вектора
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Метаболические заболевания
- Заболевания нервной системы
- Генетические заболевания, врожденные
- Нейродегенеративные заболевания
- Метаболизм, врожденные ошибки
- Наследственные дегенеративные заболевания, нервная система
- Нарушения липидного обмена
- Липидозы
- Липидный обмен, врожденные ошибки
- Нейрональные цероид-липофусцинозы
Другие идентификационные номера исследования
- 0401007010
- OBA-RAC 0312-619 (ДРУГОЙ: Office of Biotechnology Activities - Recombinant DNA)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .