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Répertaxine dans la prévention du dysfonctionnement primaire du greffon après une transplantation pulmonaire

9 décembre 2024 mis à jour par: Dompé Farmaceutici S.p.A

Une étude de phase 2, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles sur la répertaxine dans la prévention du dysfonctionnement primaire du greffon après une transplantation pulmonaire

La chimiokine CXCL8 joue un rôle clé dans le recrutement et l'activation des polynucléaires neutrophiles dans les lésions de reperfusion post-ischémique après transplantation d'organe solide. La répertaxine est un nouvel inhibiteur spécifique de CXCL8. Cette étude est configurée pour explorer l'innocuité et l'efficacité de la répertaxine dans la prévention du dysfonctionnement primaire du greffon (PGD) après une transplantation pulmonaire.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La transplantation pulmonaire est devenue une thérapie standard pour les patients atteints d'une maladie pulmonaire en phase terminale. Au cours des dernières décennies, la gestion des donneurs, la préservation des organes, les régimes immunosuppresseurs et le contrôle des complications infectieuses ont été considérablement améliorés. De plus, les techniques opératoires des procédures de transplantation ont été développées selon une norme internationale de haute qualité. Cependant, malgré ces raffinements, des lésions de reperfusion importantes surviennent chez jusqu'à 10 à 20 % des receveurs de greffe pulmonaire en conséquence de processus inévitables d'approvisionnement, de préservation et de restauration du flux sanguin. Cette condition clinique, récemment appelée dysfonctionnement primaire du greffon (PGD), reste un problème important après la transplantation pulmonaire et représente toujours la principale cause de morbidité et de mortalité précoces chez les receveurs pulmonaires. En outre, certaines preuves suggèrent une relation entre les lésions de reperfusion, le rejet aigu et le développement ultérieur d'un dysfonctionnement chronique du greffon. Dans la reperfusion post-ischémique, la restauration de l'apport sanguin (reperfusion) après une ischémie tissulaire prolongée est associée à une réaction inflammatoire caractérisée par une infiltration massive de polynucléaires neutrophiles dans le tissu reperfusé. Les cellules inflammatoires infiltrantes peuvent perpétuer la réaction inflammatoire initiale et induire d'autres lésions. L'importance de CXCL8 dans le tissu pulmonaire pendant le temps ischémique et après la reperfusion a été clairement démontrée. La norme actuelle de soins dans la prévention de cette condition clinique se concentre sur la prévention au moyen de techniques chirurgicales lors de l'obtention, du stockage et de l'implantation de poumons greffés. L'efficacité de la répertaxine dans la prévention de l'infiltration des neutrophiles polymorphonucléaires et des lésions tissulaires dans des modèles de transplantation rénale et pulmonaire chez le rat, ainsi que l'innocuité démontrée dans les études de phase 1 chez l'homme, justifient une étude clinique visant à évaluer l'effet de la répertaxine dans la prévention DPI après transplantation pulmonaire.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

114

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G2C4
        • Toronto General Hospital
  • États-Unis
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90033
        • University of South California, Department of Cardiothoracic Surgery
    • Colorado
      • Denver, Colorado, États-Unis, 80262
        • University of Colorado, Health Sciences Centre
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
        • Washington University School of Medicine
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
        • Duke University Medical Center
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, États-Unis, 44195
        • The Cleveland Clinic Foundation

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Patients acceptés et répertoriés pour une transplantation en raison d'une maladie pulmonaire irréversible, progressive et invalidante en phase terminale
  • Poids corporel 30 - 95 kg, inclus (c'est-à-dire jusqu'à 95,99 kg)
  • Greffe pulmonaire isolée (unique et bilatérale) planifiée d'un donneur non vivant atteint de mort cérébrale
  • Fonction rénale normale au moment de la greffe
  • Patient désireux et capable de se conformer aux procédures du protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris les visites de suivi et les examens programmés
  • Le patient a reçu son consentement éclairé écrit, avant toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice de ses soins médicaux futurs.

Critère d'exclusion:

  • Receveurs d'une transplantation d'organes multiples prévue, y compris une transplantation cœur-poumon et foie-poumon
  • Receveurs d'un poumon d'un donneur lobaire vivant
  • Receveurs d'un poumon d'un donneur dont le cœur ne bat pas
  • Refaire la transplantation pulmonaire
  • Receveurs nécessitant une ventilation mécanique au moment de la greffe
  • Bénéficiaires avec un site d'infection extra-respiratoire
  • Receveurs présentant un dysfonctionnement hépatique au moment de la greffe
  • Hypersensibilité à l'ibuprofène ou à plus d'un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS)
  • Hypersensibilité aux médicaments appartenant à la classe des sulfamides, tels que la sulfaméthazine, le sulfaméthoxazole, la sulfasalazine, le nimésulide ou le célécoxib
  • Patients participant simultanément à toute autre étude impliquant un médicament à l'étude à administrer en même temps que le produit expérimental et/ou un médicament à l'étude destiné à prévenir les lésions d'ischémie/reperfusion
  • Utilisation prévue d'un anticorps monoclonal anti-CD3 (Orthoclone OKT3) ou d'une immunosuppression par induction de l'alemtuzumab (Campath)
  • Utilisation prévue du sirolimus dans les trois premiers mois après la transplantation
  • Femmes enceintes ou allaitantes

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: La prévention
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Répertaxine
La repertaxine et le placebo étaient des solutions aqueuses conditionnées dans des ampoules unidose identiques en verre transparent de type I. Chaque ampoule contenait 10 ml de repertaxine ou de placebo. La solution posologique pour perfusion a été préparée de manière aseptique dans la pharmacie désignée de chaque centre et distribuée sous forme de solution à 12,65 mg/mL dans des poches de perfusion de taille appropriée. Une « dose de charge » initiale de Repertaxin de 4,488 mg/kg de poids corporel/heure a été administrée sur 30 minutes, suivie d'une dose d'entretien de 2,772 mg/kg de poids corporel/heure pendant 47,5 heures. Les doses de charge et d'entretien ont été administrées en utilisant le même solution posologique (Repertaxin 12,65 mg/ml), mais avec le débit de la pompe modifié pour fournir un débit de perfusion d'environ 0,35 mUkg/heure et 0,22 ml/kg/heure, respectivement.
Médicament: Répertaxine
Une « dose de charge » initiale de repertaxine a été administrée sur 30 minutes par perfusion intraveineuse suivie d'une dose d'entretien d'une durée de 47,5 heures. La perfusion devait commencer environ 2 heures avant l'heure prévue de reperfusion et devait se poursuivre pendant le séjour en soins intensifs/à l'hôpital. . Le médicament à l'étude a été administré sous forme de perfusion intraveineuse continue dans une veine centrale (à haut débit), par une pompe à perfusion adéquate pour fournir des débits de perfusion fiables, conformément au programme de traitement. Le volume total de perfusion ne devait pas dépasser 500 ml/24 heures.
Comparateur placebo: Placebo
La repertaxine et le placebo étaient des solutions aqueuses conditionnées dans des ampoules unidose identiques en verre transparent de type I. La solution posologique pour perfusion a été préparée de manière aseptique dans la pharmacie désignée de chaque centre et distribuée sous forme de solution à 12,65 mg/mL dans des poches de perfusion de taille appropriée. L'ampoule contenait 10 ml de repertaxine ou de placebo. Une « dose de charge » initiale de 9 mg/ml de solution de chlorure de sodium (NaCl) a été administrée sur 30 minutes, suivie d'une dose d'entretien d'une durée de 47,5 heures.
Autre: Placebo
Une « dose de charge » initiale de placebo a été administrée sur 30 minutes par perfusion intraveineuse suivie d'une dose d'entretien d'une durée de 47,5 heures. La perfusion devait commencer environ 2 heures avant l'heure prévue de reperfusion et devait se poursuivre pendant le séjour en soins intensifs/à l'hôpital. . Le placebo a été administré sous forme de perfusion intraveineuse continue dans une veine centrale (à haut débit), par une pompe à perfusion adéquate pour fournir des débits de perfusion fiables, conformément au programme de traitement. Le volume total de perfusion ne devait pas dépasser 500 ml/24 heures.
Autres noms:
  • Comparateur placebo

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Rapport PaO2/FiO2 à l'admission en USI (temps 0) et 24 heures
Délai: À T0 (heure de l'admission en réanimation) et 24 heures après l'admission en réanimation
Le rapport PaO2/FiO2 a été calculé pour évaluer la gravité de l’hypoxémie ou de faibles niveaux d’oxygène dans le sang. Une faible valeur PaO2/FiO2 a été associée à une augmentation de la mortalité et de la durée d'hospitalisation chez les patients admis en unité de soins intensifs (USI). Elle a été calculée en divisant la pression partielle d’oxygène dans le sang artériel (PaO2) par la fraction d’oxygène inspiré (FiO2). Un rapport P/F normal était généralement supérieur à 300, et un rapport inférieur indique une plus grande gravité de l'hypoxémie. Le rapport Pa02/Fi02 étant dépendant de l'altitude, les données ont été corrigées en fonction de l'altitude dans les analyses des données corrigées. Le facteur de correction est défini comme (Pression à Denver)/(Pression au niveau de la mer) = 633/760 = 0,8329 ; Les valeurs de PaO2 ont été corrigées comme suit : Valeur corrigée = valeur mesurée/0,8329
À T0 (heure de l'admission en réanimation) et 24 heures après l'admission en réanimation

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Rapport PaO2/FiO2 (admission en USI puis 24 heures jusqu'à l'extubation ou jusqu'à 72 heures)
Délai: À l'admission en réanimation (T0), 24, 48 et 72 heures après l'admission en réanimation
Le profil temporel de l'oxygénation était une comparaison des mesures séquentielles des rapports entre la PaO2 artérielle et les fractions d'oxygène inspirées FiO2. Ici, analyse de mesures répétées du rapport PaO2/FiO2 corrigé après l'admission en soins intensifs à l'aide d'un test unilatéral excluant les données manquantes.
À l'admission en réanimation (T0), 24, 48 et 72 heures après l'admission en réanimation
Nombre de patients présentant différents scores de dysfonctionnement primaire du greffon (DPI) (0-3 et données manquantes)
Délai: À l'admission en réanimation (T0), 24, 48 et 72 heures après l'admission en réanimation

Le DPI après transplantation pulmonaire variait de léger à sévère en fonction du niveau d'hypoxémie et des lésions pulmonaires post-transplantation.

Le score DPI a été calculé selon le système de notation ci-dessous :

Grade 0 PaO2/FiO2 >=300 mmHg ; pas d'infiltrats radiographiques (RI) ; PaO2/FiO2 de grade 1 >=300 mmHg + RI compatible avec un œdème pulmonaire ; Grade 2 200 mmHg <=PaO2/FiO2 <=300 mm Hg + RI compatible avec un œdème pulmonaire ; PaO2/FiO2 de grade 3 < 200 mm Hg + RI compatible avec un œdème pulmonaire. Plus le score est élevé, plus le résultat est mauvais. Tout patient sans infiltrat sur les radiographies pulmonaires était automatiquement de grade 0. Si le patient portait une canule nasale pour l'oxygène ou une FiO2 <0,3, le patient était classé 0 ou 1, sur la base des radiographies pulmonaires. Tout patient sous oxygénation extracorporelle par membrane était de grade 3. Tout sujet ventilé mécaniquement avec une FiO2 supérieure à 0,5 ou nécessitant du monoxyde d'azote au-delà de 48 heures à compter de la transplantation était de grade 3.
À l'admission en réanimation (T0), 24, 48 et 72 heures après l'admission en réanimation
Temps nécessaire pour s’affranchir de la ventilation mécanique
Délai: 24, 48 et 72 heures après l'admission aux soins intensifs
Le temps écoulé avant l'absence de ventilation mécanique a été défini comme « le temps entre l'admission à l'unité de soins intensifs et l'heure initiale de la première extubation (expiration de la ventilation mécanique sans tube) qui a été maintenue pendant plus de 24 heures ». Ce nombre a été mesuré en heures et a été calculé sous la forme (date/heure de l'extubation-date/heure de l'admission aux soins intensifs)/3600. Plus le délai est long, plus le résultat est mauvais. Le délai avant l'absence de ventilation mécanique, s'il est supérieur à 1 mois (720 heures), a été censuré à 720 heures. Les patients retransplantés ont été censurés à la date/heure de la retransplantation. Ici, des différences dans le délai avant l'absence de ventilation mécanique ont été rapportées entre le placebo et la repertaxine.
24, 48 et 72 heures après l'admission aux soins intensifs
Probabilité de décès pendant le séjour en unité de soins intensifs (USI) à différents moments
Délai: 24, 48 et 72 heures après l'admission aux soins intensifs
La durée du séjour aux soins intensifs, en termes d'heures, à différents moments, dans les groupes placebo et repertaxine, a été mesurée. Plus le séjour aux soins intensifs est long, plus les résultats sont mauvais. probabilité moyenne d'un événement »(décès) et son erreur type (SE) à chaque instant.
24, 48 et 72 heures après l'admission aux soins intensifs
Nombre de patients décédés dans les 30 jours suivant la transplantation
Délai: Jusqu'à 30 jours après la greffe
Mortalité, définie comme tout décès survenant dans les 30 premiers jours suivant la transplantation, quelle que soit la sortie de l'hôpital.
Jusqu'à 30 jours après la greffe
Tests de fonction pulmonaire (VEMS = Volume expiratoire forcé en une seconde et FVC = Capacité vitale forcée) aux mois 1, 6 et 12 après la transplantation évalués selon Estenne et al. (2002).
Délai: Aux mois 1, 6 et 12 après la greffe
Le volume expiratoire forcé en 1 seconde (VEMS) mesurait la quantité/volume expiré par un patient dans la première seconde de l'expiration après une inspiration complète. Les valeurs moyennes chez les patients en bonne santé âgés de 20 à 60 ans varient de 4,5 à 3,5 litres chez les hommes et de 3,25 à 2,5 litres chez les femmes. La capacité vitale forcée (CVF) était le volume d'air qu'un patient pouvait expirer avec un effort d'expiration forcé maximal après une inspiration profonde, en termes simples, la quantité d'air qu'un patient pouvait expirer en soufflant aussi vite que possible. Les valeurs moyennes chez les patients en bonne santé âgés de 20 à 60 ans varient de 5,5 à 4,75 litres chez les hommes et de 3,75 à 3,25 litres chez les femmes. Plus les valeurs des deux paramètres sont faibles, plus le résultat est mauvais.
Aux mois 1, 6 et 12 après la greffe
Nombre de patients présentant différents scores du syndrome de bronchiolite oblitérante (BOS) (0 à 3) évalués 6 et 12 mois après la greffe
Délai: Aux mois 6 et 12 après la greffe

Le BOS est défini comme une diminution irréversible du volume expiratoire forcé en 1 seconde (VEMS) d'au moins 20 % par rapport à la ligne de base. Les mesures spirométriques doivent être effectuées avec un équipement conforme aux normes de l'American Thoracic Society pour les tests spirométriques. Voici le classement où l'étape 3 est la pire :

BOS 0 FEV1 > 90 % de la valeur de base et FEF25-75 > 75 % de la valeur de base. BOS 0-p FEV1 > 81 % à 90 % de la valeur initiale et/ou FEF25-75 > 75 % de la valeur initiale. BOS 1 FEV1 > 66 % à 80 % de la valeur initiale. BOS 2 FEV1 > 51 % à 65 % de la valeur initiale BOS 3 FEV1 > 50 % ou moins de la valeur initiale. Les données CRF sont rapportées.
Aux mois 6 et 12 après la greffe
Nombre de patients présentant au moins un épisode de rejet aigu aux mois 1, 6 et 12 après la greffe
Délai: Aux mois 1, 6 et 12 après la greffe

Un rejet aigu a été diagnostiqué selon Yousem et al. (1996). L'évaluation histopathologique des biopsies transbronchiques a d'abord nécessité la confirmation du diagnostic de forme légère (ACR ; A2) à l'aide des critères définis dans la formulation de travail pour le rejet d'allogreffe pulmonaire. Les variables morphologiques évaluées comprenaient : un ou plusieurs infiltrats périvasculaires dans les fragments totaux de biopsie transbronchique obtenus lors d'une séance de bronchoscopie, la présence d'une inflammation des voies respiratoires grande ou petite, une endothélialité, des éosinophiles, des plasmocytes, du tissu de granulation intra-voies aériennes et intra-espace aérien et alvéolaire. hémosidérose.

La formulation de travail pour le classement du rejet aigu des allogreffes pulmonaires contient cinq niveaux de rejet aigu :

A0, aucun ; A1, minime ; A2, léger ; A3, modéré ; et A4, sévère ; et est basé sur l'intensité des infiltrats mononucléés périvasculaires et leur extension dans les septa alvéolaires.
Aux mois 1, 6 et 12 après la greffe
Survie des patients jusqu'à 12 mois après la transplantation
Délai: aux mois 3, 6, 9 et 12 après la greffe

La survie du patient dépend de la date d'admission aux soins intensifs jusqu'à la date du décès ou de la fin/du retrait de l'étude.

Ici, ce paramètre est exprimé comme le « nombre cumulé d'événements (décès) » à différents moments jusqu'au mois 12, par bras.
aux mois 3, 6, 9 et 12 après la greffe
Nombre de patients présentant au moins un événement indésirable au cours du premier mois
Délai: au mois 1
Un EI a été défini comme tout événement médical indésirable chez un patient ou un sujet d'investigation clinique ayant reçu un produit pharmaceutique, qui n'avait pas nécessairement de relation causale avec ce traitement. Un EI peut donc être tout signe défavorable et involontaire (y compris un résultat de laboratoire anormal), un symptôme ou une maladie temporairement associé à l'utilisation d'un médicament (expérimental), qu'il soit lié ou non au médicament (expérimental).
au mois 1
Nombre de patients présentant au moins un événement indésirable du mois 1 au mois 12
Délai: du mois 1 au mois 12
Un EI a été défini comme tout événement médical indésirable chez un patient ou un sujet d'investigation clinique ayant reçu un produit pharmaceutique, qui n'avait pas nécessairement de relation causale avec ce traitement. Un EI peut donc être tout signe défavorable et involontaire (y compris un résultat de laboratoire anormal), un symptôme ou une maladie temporairement associé à l'utilisation d'un médicament (expérimental), qu'il soit lié ou non au médicament (expérimental).
du mois 1 au mois 12

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Dompé Farmaceutici S.p.A

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Roberto Novellini, MD, Dompé Farmaceutici S.p.A

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 mai 2005

Achèvement primaire (Réel)

13 septembre 2006

Achèvement de l'étude (Réel)

13 septembre 2007

Dates d'inscription aux études

Première soumission

21 septembre 2005

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

21 septembre 2005

Première publication (Estimé)

23 septembre 2005

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

11 décembre 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

9 décembre 2024

Dernière vérification

1 décembre 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • REP0104

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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