Repertaxine ter voorkoming van primaire transplantaatdisfunctie na longtransplantatie
9 december 2024 bijgewerkt door: Dompé Farmaceutici S.p.A
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, parallelgroeponderzoek van repertaxine in de preventie van primaire transplantaatdisfunctie na longtransplantatie in meerdere centra
De chemokine CXCL8 speelt een sleutelrol bij de rekrutering en activering van polymorfonucleaire neutrofielen bij post-ischemie-reperfusieschade na transplantatie van een solide orgaan.
Repertaxin is een nieuwe, specifieke remmer van CXCL8.
Deze studie is opgezet om de veiligheid en werkzaamheid van repertaxine te onderzoeken bij het voorkomen van primaire transplantaatdisfunctie (PGD) na longtransplantatie.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Longtransplantatie is een standaardtherapie geworden voor patiënten met longziekte in het eindstadium.
In de afgelopen decennia zijn donormanagement, orgaanbewaring, immunosuppressieve regimes en controle van infectieuze complicaties aanzienlijk verbeterd.
Bovendien zijn de operatieve technieken van transplantatieprocedures ontwikkeld volgens een internationale standaard van hoge kwaliteit.
Ondanks deze verfijningen treedt echter significante reperfusieschade op bij tot 10-20% van de ontvangers van een longtransplantaat als gevolg van onvermijdelijke processen van verkrijging, behoud en herstel van de bloedstroom.
Deze klinische aandoening, recentelijk primaire transplantaatdisfunctie (PGD) genoemd, blijft een belangrijk probleem na longtransplantatie en vormt nog steeds de belangrijkste oorzaak van vroege morbiditeit en mortaliteit bij longontvangers.
Bovendien zijn er aanwijzingen voor een verband tussen reperfusieschade, acute afstoting en de daaropvolgende ontwikkeling van chronische transplantaatdisfunctie.
Bij post-ischemie-reperfusie wordt herstel van de bloedtoevoer (reperfusie) na langdurige weefselischemie geassocieerd met een ontstekingsreactie die wordt gekenmerkt door massale infiltratie van polymorfonucleaire neutrofielen in het gereperfuseerde weefsel.
De infiltrerende ontstekingscellen kunnen de initiële ontstekingsreactie in stand houden en verdere verwondingen veroorzaken.
Het belang van CXCL8 in longweefsel tijdens de ischemische tijd en na reperfusie is duidelijk aangetoond.
De huidige zorgstandaard bij het voorkomen van deze klinische aandoening is gericht op preventie door middel van chirurgische technieken bij het verkrijgen, bewaren en implanteren van transplantaatlongen.
De werkzaamheid van repertaxine bij het voorkomen van infiltratie van polymorfonucleaire neutrofielen en weefselbeschadiging in rattenmodellen van niertransplantatie en longtransplantatie, evenals de veiligheid die is aangetoond in fase 1-onderzoeken bij mensen, vormen de grondgedachte voor een klinisch onderzoek gericht op het evalueren van het effect van repertaxine bij het voorkomen PGD na longtransplantatie.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
114
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Canada, M5G2C4
- Toronto General Hospital
-
-
-
-
California
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90033
- University of South California, Department of Cardiothoracic Surgery
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Verenigde Staten, 80262
- University of Colorado, Health Sciences Centre
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Verenigde Staten, 63110
- Washington University School of Medicine
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Verenigde Staten, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Verenigde Staten, 44195
- The Cleveland Clinic Foundation
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar tot 65 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten die zijn geaccepteerd en op de lijst staan voor transplantatie vanwege een onomkeerbare, progressieve invaliderende longziekte in het eindstadium
- Lichaamsgewicht 30 - 95 kg, inclusief (d.w.z. tot 95,99 kg)
- Geplande geïsoleerde (enkelvoudige en bilaterale) longtransplantatie van een niet-levende donor met hersendood
- Normale nierfunctie op het moment van transplantatie
- Patiënt bereid en in staat om zich te houden aan de protocolprocedures voor de duur van het onderzoek, inclusief geplande vervolgbezoeken en onderzoeken
- Voorafgaand aan een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de normale medische zorg, heeft de patiënt schriftelijke geïnformeerde toestemming gekregen, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan zijn toekomstige medische zorg.
Uitsluitingscriteria:
- Ontvangers van een beoogde meervoudige orgaantransplantatie, inclusief hart-long- en lever-longtransplantatie
- Ontvangers van een long van een levende lobaire donor
- Ontvangers van een long van een niet-hartkloppende donor
- Doe longtransplantatie opnieuw
- Ontvangers die mechanische ventilatie nodig hebben op het moment van transplantatie
- Ontvangers met infectieplaats buiten de luchtwegen
- Ontvangers met leverdisfunctie op het moment van transplantatie
- Overgevoeligheid voor ibuprofen of voor meer dan één niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID)
- Overgevoeligheid voor medicijnen die behoren tot de klasse van sulfonamiden, zoals sulfamethazine, sulfamethoxazol, sulfasalazine, nimesulide of celecoxib
- Patiënten die gelijktijdig deelnemen aan andere onderzoeken waarbij een onderzoeksgeneesmiddel is betrokken dat gelijktijdig met het onderzoeksproduct moet worden toegediend en/of een onderzoeksgeneesmiddel dat bedoeld is om ischemie/reperfusieletsel te voorkomen
- Gepland gebruik van anti-CD3 monoklonaal antilichaam (Orthoclone OKT3) of alemtuzumab (Campath) inductie immunosuppressie
- Gepland gebruik van sirolimus in de eerste drie maanden na transplantatie
- Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Preventie
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Repertaxine
Zowel repertaxine als placebo waren waterige oplossingen verpakt in identieke, helder glazen Type I ampul-eenheden voor een enkele dosis.
Elke ampul bevatte 10 ml repertaxine of placebo. De doseringsoplossing voor infusie werd aseptisch bereid in de aangewezen apotheek in elk centrum en afgegeven als 12,65 mg/ml oplossing in infuuszakken van de juiste grootte.
Een initiële ‘oplaaddosis’ Repertaxin van 4,488 mg/kg lichaamsgewicht/uur werd toegediend gedurende 30 minuten, gevolgd door een onderhoudsdosis van 2,772 mg/kg lichaamsgewicht/uur gedurende 47,5 uur. De oplaad- en onderhoudsdoses werden toegediend met dezelfde doseringsoplossing (Repertaxin 12,65 mg/ml), maar waarbij de pompsnelheid is gewijzigd om een infusiesnelheid van ongeveer 0,35 mUkg/uur te verkrijgen en respectievelijk 0,22 ml/kg/uur.
|
Een initiële 'oplaaddosis' repertaxine werd gedurende 30 minuten toegediend via een intraveneuze infusie, gevolgd door een onderhoudsdosis van 47,5 uur. De infusie moest ongeveer 2 uur vóór het verwachte tijdstip van reperfusie starten en zou worden voortgezet tijdens het verblijf op de intensive care/het ziekenhuis. .
De onderzoeksmedicatie werd toegediend als een continu intraveneus infuus in een centrale ader (met hoge stroomsnelheid), door een infuuspomp die voldoende was om betrouwbare infusiesnelheden te leveren, conform het behandelschema.
Het totale infusievolume mocht niet groter zijn dan 500 ml/24 uur.
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
Zowel repertaxine als placebo waren waterige oplossingen verpakt in identieke, helder glazen Type I ampul-eenheden voor een enkele dosis.
De doseringsoplossing voor infusie werd aseptisch bereid in de aangewezen apotheek in elk centrum en afgegeven als 12,65 mg/ml oplossing in infuuszakken van de juiste maat.
De ampul bevatte 10 ml repertaxine of placebo.
Een initiële 'oplaaddosis' van 9 mg/ml natriumchloride (NaCl)-oplossing werd gedurende 30 minuten toegediend, gevolgd door een onderhoudsdosis van 47,5 uur.
|
Een initiële 'oplaaddosis' placebo werd gedurende 30 minuten toegediend via een intraveneuze infusie, gevolgd door een onderhoudsdosis van 47,5 uur. De infusie moest ongeveer 2 uur vóór het verwachte tijdstip van reperfusie starten en zou worden voortgezet tijdens het verblijf op de intensive care/het ziekenhuis. .
De placebo werd toegediend als een continu intraveneus infuus in een centrale ader (met hoge stroomsnelheid), door een infuuspomp die voldoende was om betrouwbare infusiesnelheden te leveren, conform het behandelschema.
Het totale infusievolume mocht niet groter zijn dan 500 ml/24 uur.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
PaO2/FiO2-verhouding bij opname op de intensive care (tijdstip 0) en 24 uur
Tijdsspanne: Op T0 (tijdstip van ICU-opname) en 24 uur na ICU-opname
|
De PaO2/FiO2-verhouding werd berekend om de ernst van hypoxemie of lage zuurstofniveaus in het bloed te beoordelen.
Een lage PaO2/FiO2-waarde is in verband gebracht met een verhoogde mortaliteit en een hogere ziekenhuisopname bij patiënten die op de intensive care (ICU) zijn opgenomen.
Deze werd berekend door de partiële zuurstofdruk in het arteriële bloed (PaO2) te delen door de fractie ingeademde zuurstof (FiO2).
Een normale P/F-ratio lag doorgaans boven de 300, en een lagere ratio duidt op een grotere ernst van de hypoxemie.
Omdat de Pa02/Fi02-verhouding afhankelijk was van de hoogte, werden de gegevens bij de analyses van gecorrigeerde gegevens gecorrigeerd voor de hoogte.
De correctiefactor is gedefinieerd als (Druk op Denver)/(Druk op zeeniveau) = 633/760 = 0,8329; PaO2-waarden werden als volgt gecorrigeerd: Gecorrigeerde waarde = gemeten waarde/0,8329
|
Op T0 (tijdstip van ICU-opname) en 24 uur na ICU-opname
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
PaO2/FiO2-ratio (ICU-opname, vervolgens 24 uur tot extubatie of maximaal 72 uur)
Tijdsspanne: Bij IC-opname (T0), 24, 48 en 72 uur na IC-opname
|
Het tijdsprofiel van de oxygenatie was een vergelijking van de opeenvolgende metingen van de verhoudingen van arteriële PaO2 tot ingeademde zuurstoffracties FiO2.
Hierin herhaalde metingen analyse van PaO2/FiO2-verhouding gecorrigeerd na IC-opname met behulp van een eenzijdige test met uitsluiting van ontbrekende gegevens.
|
Bij IC-opname (T0), 24, 48 en 72 uur na IC-opname
|
|
Aantal patiënten met verschillende primaire transplantaatdysfunctie (PGD)-scores (0-3 en ontbrekende gegevens)
Tijdsspanne: Bij IC-opname (T0), 24, 48 en 72 uur na IC-opname
|
PGD na longtransplantatie varieerde van mild tot ernstig, afhankelijk van de mate van hypoxemie en longschade na de transplantatie. De PGD-score werd berekend volgens het onderstaande scoresysteem: Graad 0 PaO2/FiO2 >=300 mmHg; geen radiografische infiltraten (RI); Graad 1 PaO2/FiO2 >=300 mmHg + RI consistent met longoedeem; Graad 2 200 mmHg <=PaO2/FiO2 <=300 mm Hg + RI consistent met longoedeem; Graad 3 PaO2/FiO2 < 200 mm Hg + RI consistent met longoedeem. Hoe hoger de score, hoe slechter de uitkomst. Elke patiënt zonder infiltraat op röntgenfoto's van de thorax kreeg automatisch graad 0. Als de patiënt een neuscanule gebruikte voor zuurstof of FiO2 <0,3, werd de patiënt beoordeeld als 0 of 1, op basis van röntgenfoto's van de thorax. Elke patiënt die extracorporale membraanoxygenatie kreeg, had graad 3. Elke patiënt die mechanisch werd beademd met een FiO2 groter dan 0,5 of die meer dan 48 uur na de transplantatie stikstofmonoxide nodig had, was graad 3. |
Bij IC-opname (T0), 24, 48 en 72 uur na IC-opname
|
|
Tijd voor vrijheid van mechanische ventilatie
Tijdsspanne: Op 24, 48, 72 uur na opname op de IC
|
De tijd tot het vrijkomen van mechanische beademing werd gedefinieerd als “de tijd tussen opname op de ICU en het initiële tijdstip van de eerste extubatie (uitademen van mechanische beademing zonder slang) die langer dan 24 uur duurde”.
Dit aantal werd gemeten in uren en werd afgeleid als (datum/tijd van extubatie-datum/tijd van IC-opname)/3600.
Hoe langer de tijd, hoe slechter de uitkomst. De tijd tot afwezigheid van mechanische ventilatie, indien langer dan 1 maand (720 uur), werd gecensureerd tot 720 uur.
Patiënten die opnieuw werden getransplanteerd, werden gecensureerd op de datum/tijd van hertransplantatie.
Hierin werden verschillen in de tijd tot afwezigheid van mechanische ventilatie gerapporteerd tussen placebo en repertaxine.
|
Op 24, 48, 72 uur na opname op de IC
|
|
Kans op overlijden tijdens verblijf op de intensive care (ICU) op verschillende tijdstippen
Tijdsspanne: Op 24, 48, 72 uur na opname op de IC
|
De duur van het verblijf op de intensive care, in uren, op verschillende tijdstippen, in zowel de placebo- als de repertaxinegroep, werd gemeten.
Hoe langer het verblijf op de IC duurt, hoe slechter de uitkomst.
gemiddelde waarschijnlijkheid van gebeurtenis" (dood) en de standaardfout (SE) op elk tijdstip.
|
Op 24, 48, 72 uur na opname op de IC
|
|
Aantal overleden patiënten binnen 30 dagen na transplantatie
Tijdsspanne: Tot 30 dagen na de transplantatie
|
Sterfte, gedefinieerd als elk overlijden dat optreedt in de eerste 30 dagen na de transplantatie, ongeacht ontslag uit het ziekenhuis.
|
Tot 30 dagen na de transplantatie
|
|
Longfunctietests (FEV1 = geforceerd expiratoir volume in één seconde en FVC = geforceerde vitale capaciteit) op maand 1, 6 en 12 na transplantatie. Geëvalueerd volgens Estenne et al. (2002).
Tijdsspanne: In maand 1, 6 en 12 na de transplantatie
|
Het geforceerde uitademingsvolume in 1 seconde (FEV1) meet de hoeveelheid/volume die door een patiënt wordt uitgeademd in de eerste seconde van de uitademing na volledige inademing.
De gemiddelde waarden bij gezonde patiënten van 20 tot 60 jaar variëren van 4,5 tot 3,5 liter bij mannen en van 3,25 tot 2,5 liter bij vrouwen.
De geforceerde vitale capaciteit (FVC) was het luchtvolume dat een patiënt kon uitademen met een maximale geforceerde uitademingsinspanning na diep inademen, simpel gezegd: hoeveel lucht een patiënt kon uitademen door zo snel mogelijk te blazen.
De gemiddelde waarden bij gezonde patiënten tussen 20 en 60 jaar variëren van 5,5 tot 4,75 liter bij mannen en van 3,75 tot 3,25 liter bij vrouwen.
Hoe lager de waarden voor beide parameters, hoe slechter de uitkomst.
|
In maand 1, 6 en 12 na de transplantatie
|
|
Aantal patiënten met verschillende Bronchiolitis Obliterans Syndroom (BOS)-scores (0-3), beoordeeld op maand 6 en 12 na de transplantatie
Tijdsspanne: Op maand 6 en 12 na de transplantatie
|
BOS wordt gedefinieerd als een onomkeerbare afname van het geforceerde expiratoire volume in 1 seconde (FEV1) van ten minste 20% ten opzichte van de uitgangswaarde. Spirometrische metingen moeten worden uitgevoerd met apparatuur die voldoet aan de normen van de American Thoracic Society voor spirometrische tests. Hier het klassement waarbij etappe 3 het slechtst is: BOS 0 FEV1 >90% van de uitgangswaarde en FEF25-75 >75% van de uitgangswaarde. BOS 0-p FEV1 >81% tot 90% van de uitgangswaarde en/of FEF25-75 > 75% van de uitgangswaarde. BOS 1 FEV1 >66% tot 80% van de uitgangswaarde. BOS 2 FEV1 >51% tot 65% van de uitgangswaarde BOS 3 FEV1 >50% of minder van de uitgangswaarde. CRF-gegevens worden gerapporteerd. |
Op maand 6 en 12 na de transplantatie
|
|
Aantal patiënten met ten minste één episode van acute afstoting in maand 1, 6 en 12 na de transplantatie
Tijdsspanne: In maand 1, 6 en 12 na de transplantatie
|
Acute afstoting werd gediagnosticeerd volgens Yousem et al. (1996). Histopathologische beoordeling van transbronchiale biopsieën vereiste eerst bevestiging van de diagnose mild (ACR; A2) met behulp van criteria gedefinieerd in de werkformulering voor afstoting van allotransplantaten van de longen. De beoordeelde morfologische variabelen omvatten: één of meer perivasculaire infiltraten in de totale transbronchiale biopsiefragmenten verkregen tijdens één bronchoscopiesessie, de aanwezigheid van grote of kleine luchtwegontsteking, endotheelitis, eosinofielen, plasmacellen, granulatieweefsel in de luchtwegen en in de luchtruimte, en alveolair weefsel. hemosiderose. De werkformulering voor het beoordelen van acute afstoting van longtransplantaten bevat vijf acute afstotingsgraden: A0, geen; A1, minimaal; A2, mild; A3, matig; en A4, ernstig; en is gebaseerd op de intensiteit van perivasculaire mononucleaire infiltraten en hun uitbreiding naar alveolaire septa. |
In maand 1, 6 en 12 na de transplantatie
|
|
Patiëntoverleving tot 12 maanden na transplantatie
Tijdsspanne: op maand 3, 6, 9 en 12 na de transplantatie
|
De overleving van de patiënt wordt afgeleid van de datum van opname op de IC tot de datum van overlijden of voltooiing/terugtrekking van het onderzoek. Hier wordt deze parameter uitgedrukt als het "cumulatieve aantal gebeurtenissen (overlijden)" op verschillende tijdstippen tot maand 12, per arm. |
op maand 3, 6, 9 en 12 na de transplantatie
|
|
Aantal patiënten met ten minste één bijwerking binnen de eerste maand
Tijdsspanne: naar maand 1
|
Een bijwerking werd gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval bij een patiënt of proefpersoon die een farmaceutisch product kreeg toegediend en dat niet noodzakelijkerwijs een causaal verband met deze behandeling had.
Een bijwerking kan daarom elk ongunstig en onbedoeld teken (waaronder een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte zijn die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel (onderzoeksproduct), al dan niet gerelateerd aan het geneesmiddel (onderzoeksproduct).
|
naar maand 1
|
|
Aantal patiënten met ten minste één bijwerking van maand 1 tot maand 12
Tijdsspanne: van maand 1 tot en met maand 12
|
Een bijwerking werd gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval bij een patiënt of proefpersoon die een farmaceutisch product kreeg toegediend en dat niet noodzakelijkerwijs een causaal verband met deze behandeling had.
Een bijwerking kan daarom elk ongunstig en onbedoeld teken (waaronder een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte zijn die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel (onderzoeksproduct), al dan niet gerelateerd aan het geneesmiddel (onderzoeksproduct).
|
van maand 1 tot en met maand 12
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Onderzoekers
- Studie directeur: Roberto Novellini, MD, Dompé Farmaceutici S.p.A
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
1 mei 2005
Primaire voltooiing (Werkelijk)
13 september 2006
Studie voltooiing (Werkelijk)
13 september 2007
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
21 september 2005
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
21 september 2005
Eerst geplaatst (Geschat)
23 september 2005
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
11 december 2024
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
9 december 2024
Laatst geverifieerd
1 december 2024
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- REP0104
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Ja
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .