Innocuité et efficacité de l'endostatine adénovirale dans le traitement de la tumeur solide avancée

Il est largement reconnu que l'angiogenèse est non seulement importante dans les processus physiologiques tels que le développement embryonnaire, la cicatrisation des plaies et la régénération des organes et des tissus, mais joue également un rôle central dans la croissance tumorale, l'invasion des tissus et les métastases.1 Ce processus complexe d'angiogenèse en plusieurs étapes implique des interactions entre les cellules tumorales et les cellules endothéliales (CE), les facteurs de croissance et les composants de la matrice extracellulaire. Les tumeurs qui sont incapables de déclencher l'angiogenèse existent dans un état dormant et sont incapables de se développer au-delà de la taille de 1 à 2 mm. L'angiogenèse est régulée par une variété de facteurs pro-angiogenèse et anti-angiogenèse et leur déséquilibre peut entraîner des maladies. Les caractéristiques anormales de la vascularisation tumorale représentent peut-être une expression déséquilibrée des facteurs proangiogéniques et des facteurs antiangiogéniques.1 Les thérapies antiangiogéniques inhibent la croissance des cellules endothéliales génétiquement stables, et la plupart des tumeurs devraient mourir de faim avec peu de résistance acquise. Les agents anti-angiogenèse tels qu'Avastin pour le traitement du cancer ont maintenant été approuvés par la FDA aux États-Unis et dans d'autres pays.2 Il a été démontré que l'endostatine, un fragment C-terminal de 20 kDa de l'extrémité carboxyterminale du collagène XVIII, bloque la prolifération, la survie et la migration des cellules endothéliales, en partie grâce à la régulation négative du facteur proangiogénique (tel que Ids, HIF-1a, VEGF-A, bFGF ) et des facteurs anti-angiogéniques régulateurs à la hausse (tels que la thrombospondine-1,2, la vasostatine, le kininogène).4,5,6 Parmi les facteurs antiangiogéniques endogènes dans le corps, l'endostatine a le spectre anticancéreux le plus large et le médicament anticancéreux le moins toxique et sans résistance chez la souris et l'homme. L'endostatine est le premier inhibiteur endogène de l'angiogenèse à être introduit dans les essais cliniques humains.

Cependant, la thérapie avec la protéine endostatine recombinante est entravée par leur demi-vie, les difficultés de production de protéines et le stockage à long terme des protéines bioactives. De plus, l'inhibition de l'angiogenèse tumorale est un processus de traitement à long terme et chronique. La thérapie génique peut surmonter ces difficultés en introduisant de l'ADNc d'endostatine humaine dans l'hôte et en utilisant le corps comme usine endogène pour générer un produit génique hautement bioactif. L'expression de l'endostatine par transfert de gène adénoviral (Ad-rhEndo, E10A) génère un fort effet thérapeutique systémique dans plusieurs modèles de tumeurs solides chez la souris.7,8,9,10 Des injections intratumorales d'E10A dans des xénogreffes sous-cutanées de carcinome hépatocellulaire BEL-7402, carcinome nasopharyngé CNE-2, cancer de la langue Tca8113 chez des souris nude ont démontré une inhibition significative de la croissance tumorale et réduit l'angiogenèse dans les tumeurs. Aucun effet toxique de l'administration d'E10A dans ces études pharmacologiques n'a été identifié. Sur la base de résultats précliniques prometteurs dans les tumeurs solides, nous avons entrepris un essai de phase I à doses croissantes d'E10A dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides avancées.