Segurança e Eficácia da Endostatina Adenoviral no Tratamento de Tumor Sólido Avançado

É amplamente reconhecido que a angiogênese não é apenas importante em processos fisiológicos, como desenvolvimento embrionário, cicatrização de feridas e regeneração de órgãos e tecidos, mas também desempenha um papel fundamental no crescimento do tumor, invasão de tecidos e metástase.1 Este complexo processo de angiogênese em várias etapas envolve interações entre células tumorais e células endoteliais (ECs), fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular. Os tumores que são incapazes de provocar angiogênese existem em um estado dormente e são incapazes de crescer além do tamanho de 1-2 mm. A angiogênese é regulada por uma variedade de fatores pró-angiogênese e anti-angiogênese e seu desequilíbrio pode levar a doenças. As características anormais da vasculatura tumoral talvez representem uma expressão desequilibrada de fatores pró-angiogênicos e antiangiogênicos.1 As terapias antiangiogênicas inibem o crescimento de células endoteliais geneticamente estáveis, e a maioria dos tumores deve morrer de fome com pouca resistência adquirida. Agentes antiangiogênicos como o Avastin para o tratamento do câncer já foram aprovados pelo FDA nos Estados Unidos e em outros países.2 A endostatina, um fragmento C-terminal de 20 kDa do carboxiterminal do colágeno XVIII, demonstrou bloquear a proliferação, sobrevivência e migração de células endoteliais, em parte por meio da regulação negativa do fator pró-angiogênico (como Ids, HIF-1a, VEGF-A, bFGF ) e regulação positiva de fatores antiangiogênicos (como Trombospondina-1,2, vasostatina, cininogênio).4,5,6 Dos fatores antiangiogênicos endógenos no corpo, a endostatina tem o espectro anticancerígeno mais amplo e a droga anticancerígena menos tóxica e sem resistência em camundongos e humanos. A endostatina é o primeiro inibidor endógeno da angiogênese a ser introduzido em ensaios clínicos em humanos.

No entanto, a terapia com proteína endostatina recombinante é prejudicada por sua meia-vida, dificuldades na produção de proteínas e armazenamento a longo prazo de proteínas bioativas. Além disso, a inibição da angiogênese tumoral é um processo de tratamento crônico e de longo prazo. A terapia gênica pode superar essas dificuldades introduzindo cDNA de endostatina humana no hospedeiro e usando o corpo como uma fábrica endógena para gerar produtos gênicos altamente bioativos. A expressão de endostatina por transferência gênica adenoviral (Ad-rhEndo, E10A) gera um forte efeito terapêutico sistêmico em vários modelos de tumores sólidos em camundongos.7,8,9,10 Injeções intratumorais de E10A em xenoenxertos subcutâneos de carcinoma hepatocelular BEL-7402, carcinoma nasofaríngeo CNE-2, câncer de língua Tca8113 em camundongos nus demonstraram inibição significativa do crescimento tumoral e redução da angiogênese em tumores. Nenhum efeito tóxico da administração de E10A nesses estudos farmacológicos foi identificado. Com base em resultados pré-clínicos promissores em tumores sólidos, realizamos um estudo de fase I de escalonamento de dose de E10A no tratamento de pacientes com tumores sólidos avançados.