Az adenovírus-endosztatin biztonságossága és hatékonysága az előrehaladott szilárd daganat kezelésében

Széles körben elismert tény, hogy az angiogenezis nemcsak az olyan élettani folyamatokban fontos, mint az embrionális fejlődés, a sebgyógyulás, valamint a szervek és szövetek regenerációja, hanem a tumornövekedésben, a szöveti invázióban és a metasztázisban is kulcsszerepet játszik. Az angiogenezis ezen összetett, többlépcsős folyamata magában foglalja a tumorsejtek és az endotélsejtek (EC-k), a növekedési faktorok és az extracelluláris mátrix komponensek közötti kölcsönhatásokat. Az angiogenezist kiváltani nem képes daganatok nyugalmi állapotban léteznek, és nem képesek 1-2 mm-nél nagyobb méretre növekedni. Az angiogenezist számos pro-angiogenezis és anti-angiogenezis faktor szabályozza, és ezek egyensúlyhiánya betegségekhez vezethet. A tumor érrendszerének abnormális jellemzői talán a proangiogén faktorok és antiangiogén faktorok kiegyensúlyozatlan expresszióját jelentik.1 Az antiangiogén terápiák gátolják a genetikailag stabil endothelsejtek növekedését, és a legtöbb daganatnak éhen kell halnia kevés szerzett rezisztencia mellett. Az Egyesült Államokban és más országokban az FDA már jóváhagyta az angiogenezis elleni szereket, például az Avastint a rák kezelésére.2 Az endosztatinról, a XVIII. kollagén karboxiterminálisának 20 kDa-os C-terminális fragmentumáról kimutatták, hogy blokkolja az endothelsejtek proliferációját, túlélését és migrációját, részben a proangiogén faktorok (például Ids, HIF-1a, VEGF-A, bFGF) csökkentése révén. ) és az antiangiogén faktorok (például thromboszpondin-1,2, vazosztatin, kininogén) fokozása.4,5,6 A szervezetben található endogén antiangiogén faktorok közül az endosztatin rendelkezik a legszélesebb rákellenes spektrummal, és a legkevésbé toxikus és rezisztencia nélküli rákellenes gyógyszerrel egerekben és emberekben. Az endosztatin az első olyan endogén angiogenezis gátló, amelyet humán klinikai vizsgálatokba vezettek be.

A rekombináns endosztatin fehérjével végzett terápiát azonban hátráltatja a felezési idő, a fehérjetermelés nehézségei és a bioaktív fehérje hosszú távú tárolása. Ezenkívül a tumor angiogenezisének gátlása hosszú távú és krónikus kezelési folyamat. A génterápia leküzdhető ezeken a nehézségeken, ha humán endosztatin cDNS-t juttatunk be a gazdaszervezetbe, és a szervezetet endogén gyárként használják nagy bioaktív géntermék előállítására. Az endosztatin expressziója adenovírus géntranszferrel (Ad-rhEndo, E10A) erős szisztémás terápiás hatást fejt ki számos szolid tumor modellben egérben.7,8,9,10 Az E10A intratumorális injekciói a BEL-7402 hepatocelluláris karcinóma, nasopharyngealis karcinóma CNE-2, nyelvrák Tca8113 szubkután xenograftjaiba meztelen egerekben szignifikáns tumornövekedés-gátlást mutattak ki, és csökkentették az angiogenezist a daganatokban. Ezekben a farmakológiai vizsgálatokban az E10A beadásának toxikus hatásait nem azonosították. A szolid daganatokban elért ígéretes preklinikai eredmények alapján az E10A dózis-eszkalációs fázisú I. vizsgálatát végeztük előrehaladott szolid tumoros betegek kezelésében.