Essai de chimioprévention dans la polypose adénomateuse familiale (FAP) Coli utilisant l'EPA

Il a été constaté que les personnes qui consomment une grande quantité de poisson gras ont tendance à avoir un risque plus faible de développer un cancer du côlon. On pense que cela est dû aux acides gras oméga-3 présents dans les poissons gras, dont l'un est l'EPA. L'effet de la prise d'une forme pure à 99 % d'EPA (2 g par jour) par rapport à des capsules placebo sur le nombre et la taille des polypes dans le rectum sur une période de six mois sera étudié.

La PAF est une susceptibilité héréditaire aux adénomes colorectaux diffus et au carcinome colorectal, survenant dans près de 100 % des côlons non réséqués. Elle est causée par une mutation germinale du gène Adenomatous Polyposis Coli (APC) situé dans le bras long du chromosome 5. Pour prévenir le développement du cancer, il est recommandé que les patients atteints de PAF subissent une colectomie avec anastomose iléo-anale ou iléo-rectale (ou colectomie et iléostomie terminale) à un moment socialement convenable avant la progression du polype vers la malignité et avant l'âge de 25 ans. Les patients avec le phénotype FAP atténué, souvent associé à des mutations à l'extrémité 5' (exon 4 et proximalement), ont moins de polypes et peuvent souvent retarder la colectomie. Les patients présentant une anastomose iléo-rectale sont toujours sensibles à la formation de polypes dans le moignon rectal restant et nécessitent 6 contrôles mensuels avec un sigmoïdoscope flexible avec élimination de tout polype qui se développe. Par conséquent, un agent chimiopréventif efficace avec un profil d'effets secondaires favorable serait bénéfique pour les patients atteints de PAF avec anastomose iléo-rectale (IRA) et polypes rectaux récurrents, en plus des jeunes adultes qui préfèrent retarder la colectomie. Si un tel agent devait être efficace chez les patients atteints de PAF dans la prévention des polypes du côlon, il pourrait également être bénéfique pour la population plus large de patients atteints de polypes adénomateux colorectaux sporadiques qui sont également à risque de cancer colorectal.

On pense que les polypes colorectaux résultent, au moins en partie, d'un déséquilibre des niveaux de prolifération cellulaire et d'apoptose (mort cellulaire naturelle) dans la muqueuse colique. Il a été suggéré que les acides gras polyinsaturés oméga-3 (AGPI) dans l'huile de poisson peuvent manipuler les niveaux élevés de taux de prolifération des cellules coliques-muqueuses associés aux adénomes du côlon.

La justification de cet essai est basée sur les preuves croissantes liant les processus inflammatoires et le développement d'un certain nombre de cancers, y compris le cancer de l'intestin. Cela a attiré l'attention sur le rôle des médiateurs inflammatoires dans le développement du cancer. En particulier, la famille des eicosanoïdes (y compris les prostaglandines de la série 2, les leucotriènes de la série 4 et les thromboxanes) produits par la conversion des AGPI oméga-6, l'acide arachidonique, via la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) contribuerait à les processus physiologiques de l'inflammation et le développement des tumeurs. La prostaglandine E2, un produit de la conversion de l'acide arachidonique via la voie COX-2, a été impliquée dans la tumorigenèse par :

1. promotion de l'angiogenèse
2. propriétés anti-apoptotiques
3. augmentation de l'expression des métalloprotéinases matricielles et donc de la capacité d'une cellule tumorale à subir des métastases
4. altérant le profil d'expression des cytokines des cellules.

La classe d'eicosanoïdes synthétisés dépendra du substrat PUFA. Alors que l'acide arachidonique est converti en prostaglandines de la série 2 et en leucotriènes de la série 4, l'EPA est converti en prostaglandines de la série 3 et en leucotriènes de la série 5. Dans l'ensemble, ces derniers eicosanoïdes sont moins puissants en tant que médiateurs inflammatoires que ceux dérivés de l'acide arachidonique.

L'augmentation de l'apport quotidien en EPA, l'AGPI oméga-3 analogue de l'acide arachidonique, modifie l'équilibre entre le contenu cellulaire de ces acides gras. Il en résulte une production réduite des produits inflammatoires/tumorigènes plus actifs du métabolisme de l'acide arachidonique. Ceci est soutenu par les résultats de travaux récents à la St George's Hospital Medical School de Londres. Chez les patients ayant des antécédents d'adénomes coliques, l'administration quotidienne d'une forme d'acide gras libre hautement purifiée de l'EPA a produit une réduction significative de la prolifération cellulaire et une augmentation de l'apoptose dans la muqueuse colique. Cette préparation d'EPA porte le nom de marque "Alfa" et est désignée ici par EPA.

Cette étude proposée sera basée sur l'étude sponsorisée par le National Cancer Institute randomisée et contrôlée par placebo dans laquelle trois groupes de patients atteints de PAF ont reçu l'une des deux doses de célécoxib (un inhibiteur de la COX-2) ou un placebo. Les résultats ont montré une réduction de la charge de polypes du groupe prenant la dose la plus élevée (400 mg deux fois par jour (bd)). Cependant, il existe des preuves suggérant que les inhibiteurs de la COX-2 présentent un potentiel important d'effets secondaires. Adoptant une conception similaire, l'EPA remplacera le célécoxib dans cet essai randomisé contrôlé par placebo, comparant 2 g d'EPA à un placebo, avec la réduction de la charge de polypes comme objectif principal.