Kjemoprevensjonsforsøk i familiær adenomatøs polypose (FAP) coli ved bruk av EPA

Det har blitt funnet at personer som spiser store mengder fet fisk har en tendens til å ha lavere risiko for å utvikle tykktarmskreft. Dette antas å være på grunn av omega-3-fettsyrene som finnes i fet fisk, en av dem er EPA. Effekten av å ta en 99 % ren form for EPA (2g per dag) sammenlignet med placebokapsler på antall og størrelse på polypper i endetarmen over en seks måneders periode vil bli undersøkt.

FAP er en arvelig mottakelighet for diffuse kolorektale adenomer og kolorektale karsinomer, som forekommer i nær 100 % av ureseksjonerte tykktarmer. Det er forårsaket av en kimlinjemutasjon i Adenomatous Polyposis Coli (APC) genet som ligger i den lange armen til kromosom 5. For å forhindre utvikling av kreft anbefales det at pasienter med FAP gjennomgår kolektomi med ileo-anal eller ileo-rektal anastomose (eller kolektomi og endileostomi) på et sosialt passende tidspunkt før polyppprogresjon til malignitet og før fylte 25 år. Pasienter med den svekkede FAP-fenotypen, ofte assosiert med mutasjoner ved 5'-terminalen (ekson 4 og proksimalt), har færre polypper og kan ofte forsinke kolektomi. Pasienter med en ileo-rektal anastomose er fortsatt utsatt for polyppdannelse i den gjenværende rektalstumpen og krever 6 månedlige kontroller med fleksibelt sigmoidoskop med fjerning av eventuelle polypper som utvikles. Derfor vil et effektivt kjemopreventativt middel med en gunstig bivirkningsprofil være til fordel for FAP-pasienter med ileo-rektal anastomose (IRA) og tilbakevendende rektale polypper i tillegg til unge voksne som foretrekker å utsette kolektomi. Hvis et slikt middel skulle være effektivt hos FAP-pasienter i forebygging av tykktarmspolypper, kan det også være til fordel for den større populasjonen av pasienter med sporadiske kolorektale adenomatøse polypper som også er i fare for kolorektal kreft.

Colorektale polypper antas, i det minste delvis, å oppstå fra en ubalanse i nivåene av celleproliferasjon og apoptose (naturlig celledød) i tykktarmsslimhinnen. Det har blitt foreslått at omega-3 flerumettede fettsyrer (PUFA) i fiskeolje kan manipulere de høye nivåene av celleproliferasjonsrater i tykktarm og slimhinner assosiert med tykktarmsadenomer.

Begrunnelsen for denne studien er basert på økende bevis som forbinder inflammatoriske prosesser og utviklingen av en rekke kreftformer, inkludert tarmkreft. Dette har rettet oppmerksomheten mot rollen til inflammatoriske mediatorer i utviklingen av kreft. Spesielt antas familien av eikosanoider (inkludert 2-serie prostaglandiner, 4-serie leukotriener og tromboksaner) produsert gjennom omdannelse av omega-6 PUFA, arakidonsyre, via cyclo-oxygenase-2 (COX-2) å bidra til de fysiologiske prosessene ved betennelse og utvikling av svulster. Prostaglandin E2, et produkt av omdannelsen av arakidonsyre via COX-2-veien, har blitt implisert i svulstdannelse gjennom:

1. fremme av angiogenese
2. anti-apoptotiske egenskaper
3. øke ekspresjonen av matrisemetalloproteinaser og dermed evnen til en tumorcelle til å gjennomgå metastase
4. endre cytokinekspresjonsprofilen til celler.

Klassen av syntetiserte eikosanoider vil avhenge av PUFA-substratet. Mens arakidonsyre omdannes til 2-serie prostaglandiner og 4-serie leukotriener, omdannes EPA til 3-serie prostaglandiner og 5-serie leukotriener. Totalt sett er de sistnevnte eikosanoidene mindre potente som inflammatoriske mediatorer enn de som er avledet fra arakidonsyre.

Økt daglig inntak av EPA, omega-3 PUFA-analogen av arakidonsyre, endrer balansen mellom celleinnholdet i disse fettsyrene. Dette resulterer i redusert produksjon av de mer aktive inflammatoriske/svulstfremkallende produktene fra arakidonsyremetabolismen. Dette støttes av resultatene fra nylig arbeid ved St George's Hospital Medical School, London. Hos pasienter med en historie med tykktarmsadenomer ga daglig dosering med en høyt renset, fri-fettsyreform av EPA en betydelig reduksjon i celleproliferasjon og økning i apoptose i tykktarmsslimhinnen. Dette preparatet av EPA har det proprietære navnet "Alfa" og omtales her som EPA.

Denne foreslåtte studien vil være basert på den randomiserte, placebokontrollerte National Cancer Institute-sponsede studien der tre grupper av FAP-pasienter ble tildelt en av to doser celecoxib (en COX-2-hemmer) eller placebo. Resultatene viste en reduksjon i polyppbelastningen til gruppen som tok den høyere (400 mg to ganger daglig (bd)) dosen. Det er imidlertid bevis som tyder på at COX-2-hemmere har betydelig potensial for bivirkninger. Ved å ta i bruk et lignende design, vil EPA bli erstattet med celecoxib i denne randomiserte, placebokontrollerte studien, som sammenligner 2g EPA med placebo, med reduksjon i polyppbyrde som hovedmål.