Próba chemoprewencji w rodzinnej polipowatości gruczolakowatej (FAP) coli przy użyciu EPA

Stwierdzono, że ludzie, którzy spożywają duże ilości tłustych ryb, mają mniejsze ryzyko zachorowania na raka okrężnicy. Uważa się, że jest to spowodowane kwasami tłuszczowymi omega-3 obecnymi w tłustych rybach, z których jednym jest EPA. Zbadany zostanie wpływ przyjmowania 99% czystej postaci EPA (2 g dziennie) w porównaniu z kapsułkami placebo na liczbę i wielkość polipów w odbytnicy w okresie sześciu miesięcy.

FAP jest dziedziczną podatnością na rozsiane gruczolaki jelita grubego i raka jelita grubego, występującą w blisko 100% nieoperowanych okrężnic. Jest to spowodowane mutacją germinalną w genie gruczolakowatej polipowatości jelita grubego (APC) zlokalizowanym na długim ramieniu chromosomu 5. Aby zapobiec rozwojowi raka, zaleca się, aby pacjenci z FAP byli poddawani kolektomii z zespoleniem krętniczo-odbytniczym lub krętniczo-odbytniczym (lub kolektomii i końcowej ileostomii) w społecznie dogodnym czasie przed progresją polipa do nowotworu złośliwego i przed ukończeniem 25. roku życia. Pacjenci z atenuowanym fenotypem FAP, często związanym z mutacjami na końcu 5' (ekson 4 i proksymalnie), mają mniej polipów i często mogą opóźniać kolektomię. Pacjenci z zespoleniem krętniczo-odbytniczym są nadal podatni na tworzenie się polipów w pozostałym kikucie odbytnicy i wymagają 6-miesięcznych kontroli za pomocą giętkiego sigmoidoskopu z usunięciem ewentualnych polipów. Dlatego skuteczny środek chemoprewencyjny o korzystnym profilu działań niepożądanych byłby korzystny dla pacjentów z FAP z zespoleniem krętniczo-odbytniczym (IRA) i nawracającymi polipami odbytnicy, a także dla młodych dorosłych, którzy wolą opóźnić kolektomię. Jeśli taki środek miałby być skuteczny u pacjentów z FAP w zapobieganiu polipom okrężnicy, może być również korzystny dla większej populacji pacjentów ze sporadycznymi gruczolakowatymi polipami jelita grubego, którzy są również narażeni na ryzyko raka jelita grubego.

Uważa się, że polipy jelita grubego, przynajmniej częściowo, wynikają z braku równowagi poziomów proliferacji i apoptozy komórek (naturalnej śmierci komórek) w błonie śluzowej okrężnicy. Sugerowano, że wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 (PUFA) w oleju z ryb mogą wpływać na wysoki poziom proliferacji komórek błony śluzowej okrężnicy związany z gruczolakami okrężnicy.

Uzasadnienie dla tego badania opiera się na coraz większej liczbie dowodów łączących procesy zapalne i rozwój wielu nowotworów, w tym raka jelita grubego. To skupiło uwagę na roli mediatorów stanu zapalnego w rozwoju raka. W szczególności uważa się, że rodzina eikozanoidów (w tym prostaglandyny serii 2, leukotrieny serii 4 i tromboksany) wytwarzana w wyniku konwersji PUFA omega-6, kwasu arachidonowego, za pośrednictwem cyklooksygenazy-2 (COX-2) przyczynia się do fizjologiczne procesy zapalne i rozwój nowotworów. Prostaglandyna E2, produkt konwersji kwasu arachidonowego na szlaku COX-2, bierze udział w powstawaniu nowotworów poprzez:

1. promowanie angiogenezy
2. właściwości antyapoptotyczne
3. zwiększenie ekspresji metaloproteinaz macierzy, a tym samym zdolność komórki nowotworowej do przerzutów
4. zmieniając profil ekspresji cytokin w komórkach.

Klasa zsyntetyzowanych eikozanoidów będzie zależała od substratu PUFA. Podczas gdy kwas arachidonowy jest przekształcany w prostaglandyny serii 2 i leukotrieny serii 4, EPA jest przekształcany w prostaglandyny serii 3 i leukotrieny serii 5. Ogólnie rzecz biorąc, te ostatnie eikozanoidy są słabsze jako mediatory zapalne niż te pochodzące z kwasu arachidonowego.

Zwiększenie dziennego spożycia EPA, analogu omega-3 PUFA kwasu arachidonowego, zmienia równowagę między zawartością tych kwasów tłuszczowych w komórkach. Powoduje to zmniejszenie produkcji bardziej aktywnych zapalnych/nowotworowych produktów metabolizmu kwasu arachidonowego. Potwierdzają to wyniki ostatnich prac w St George's Hospital Medical School w Londynie. U pacjentów z gruczolakami okrężnicy w wywiadzie codzienne podawanie wysoce oczyszczonej postaci EPA w postaci wolnych kwasów tłuszczowych powodowało znaczne zmniejszenie proliferacji komórek i wzrost apoptozy w błonie śluzowej okrężnicy. Ten preparat EPA ma zastrzeżoną nazwę „Alfa” i jest tutaj określany jako EPA.

Proponowane badanie będzie oparte na randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu sponsorowanym przez National Cancer Institute, w którym trzy grupy pacjentów z FAP zostały przydzielone do jednej z dwóch dawek celekoksybu (inhibitora COX-2) lub placebo. Wyniki wykazały zmniejszenie obciążenia polipami w grupie przyjmującej wyższą dawkę (400 mg dwa razy dziennie (bd)). Istnieją jednak dowody sugerujące, że inhibitory COX-2 niosą ze sobą znaczny potencjał działań niepożądanych. Przyjmując podobny projekt, EPA zastąpi celekoksyb w tym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, porównującym 2 g EPA z placebo, przy czym głównym celem jest zmniejszenie obciążenia polipami.