Chemopräventionsstudie bei familiärer adenomatöser Polyposis (FAP) Coli unter Verwendung von EPA

Es wurde festgestellt, dass Menschen, die große Mengen an fettem Fisch konsumieren, tendenziell ein geringeres Risiko haben, an Darmkrebs zu erkranken. Es wird angenommen, dass dies auf die in fettem Fisch enthaltenen Omega-3-Fettsäuren zurückzuführen ist, von denen eine EPA ist. Die Wirkung der Einnahme einer zu 99 % reinen Form von EPA (2 g pro Tag) im Vergleich zu Placebo-Kapseln auf die Anzahl und Größe von Polypen im Rektum über einen Zeitraum von sechs Monaten wird untersucht.

FAP ist eine erbliche Anfälligkeit für diffuse kolorektale Adenome und kolorektale Karzinome, die bei fast 100 % der nicht resezierten Dickdarm auftreten. Es wird durch eine Keimbahnmutation im Gen für Adenomatöse Polyposis Coli (APC) verursacht, das sich im langen Arm von Chromosom 5 befindet. Um die Entstehung von Krebs zu verhindern, wird empfohlen, dass Patienten mit FAP sich einer Kolektomie mit ileo-analer oder ileo-rektaler Anastomose (oder Kolektomie und End-Ileostomie) zu einem sozial günstigen Zeitpunkt vor dem Fortschreiten des Polypen zu einem bösartigen Tumor und vor dem 25. Lebensjahr unterziehen. Patienten mit dem abgeschwächten FAP-Phänotyp, der oft mit Mutationen am 5'-Terminus (Exon 4 und proximal) assoziiert ist, haben weniger Polypen und können die Kolektomie oft verzögern. Patienten mit einer ileo-rektalen Anastomose sind noch anfällig für Polypenbildung im verbleibenden Rektumstumpf und benötigen 6 monatliche Kontrolluntersuchungen mit einem flexiblen Sigmoidoskop mit Entfernung eventueller Polypen. Daher wäre ein wirksames chemopräventives Mittel mit einem günstigen Nebenwirkungsprofil für FAP-Patienten mit ileorektaler Anastomose (IRA) und rezidivierenden rektalen Polypen von Vorteil, zusätzlich zu jungen Erwachsenen, die es vorziehen, eine Kolektomie hinauszuzögern. Wenn ein solches Mittel bei FAP-Patienten bei der Vorbeugung von Dickdarmpolypen wirksam wäre, könnte es auch für die größere Population von Patienten mit sporadischen kolorektalen adenomatösen Polypen, die ebenfalls einem Risiko für kolorektalen Karzinom ausgesetzt sind, von Nutzen sein.

Es wird angenommen, dass kolorektale Polypen zumindest teilweise aus einem Ungleichgewicht der Zellproliferation und Apoptose (natürlicher Zelltod) in der Dickdarmschleimhaut entstehen. Es wurde vermutet, dass mehrfach ungesättigte Omega-3-Fettsäuren (PUFAs) in Fischöl die hohen Proliferationsraten von Darmschleimhautzellen manipulieren können, die mit Dickdarmadenomen verbunden sind.

Die Begründung für diese Studie basiert auf den zunehmenden Beweisen für einen Zusammenhang zwischen entzündlichen Prozessen und der Entwicklung einer Reihe von Krebsarten, einschließlich Darmkrebs. Dies hat die Aufmerksamkeit auf die Rolle von Entzündungsmediatoren bei der Entstehung von Krebs gelenkt. Es wird angenommen, dass insbesondere die Familie der Eicosanoide (einschließlich Prostaglandine der 2er-Reihe, Leukotriene der 4er-Reihe und Thromboxane), die durch Umwandlung der Omega-6-PUFA, Arachidonsäure, über Cyclooxygenase-2 (COX-2) produziert werden, dazu beitragen die physiologischen Prozesse der Entzündung und der Entstehung von Tumoren. Prostaglandin E2, ein Produkt der Umwandlung von Arachidonsäure über den COX-2-Weg, wurde in die Tumorentstehung verwickelt durch:

1. Förderung der Angiogenese
2. antiapoptotische Eigenschaften
3. Erhöhung der Expression von Matrix-Metalloproteinasen und damit der Metastasierungsfähigkeit einer Tumorzelle
4. Veränderung des Cytokin-Expressionsprofils von Zellen.

Die Klasse des synthetisierten Eicosanoids hängt von dem PUFA-Substrat ab. Während Arachidonsäure in Prostaglandine der 2er-Reihe und Leukotriene der 4er-Reihe umgewandelt wird, wird EPA in Prostaglandine der 3er-Reihe und Leukotriene der 5er-Reihe umgewandelt. Insgesamt sind letztere Eicosanoide als Entzündungsmediatoren weniger wirksam als die von Arachidonsäure abgeleiteten.

Die Erhöhung der täglichen Aufnahme von EPA, dem Omega-3-PUFA-Analogon von Arachidonsäure, verändert das Gleichgewicht zwischen dem Zellgehalt dieser Fettsäuren. Dies führt zu einer verringerten Produktion der aktiveren entzündlichen/tumorigenen Produkte des Arachidonsäurestoffwechsels. Dies wird durch die Ergebnisse jüngster Arbeiten an der St. George's Hospital Medical School in London gestützt. Bei Patienten mit Dickdarmadenomen in der Vorgeschichte führte die tägliche Gabe einer hochgereinigten freien Fettsäureform des EPA zu einer signifikanten Verringerung der Zellproliferation und einer Zunahme der Apoptose in der Dickdarmschleimhaut. Diese Zubereitung von EPA hat den Handelsnamen "Alfa" und wird hier als EPA bezeichnet.

Diese vorgeschlagene Studie wird auf der randomisierten, placebokontrollierten, vom National Cancer Institute gesponserten Studie basieren, in der drei Gruppen von FAP-Patienten einer von zwei Dosen von Celecoxib (einem COX-2-Hemmer) oder Placebo zugeteilt wurden. Die Ergebnisse zeigten eine Verringerung der Polypenlast in der Gruppe, die die höhere Dosis (400 mg zweimal täglich (bd)) einnahm. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass COX-2-Hemmer ein erhebliches Potenzial für Nebenwirkungen haben. Mit einem ähnlichen Design wird Celecoxib in dieser randomisierten, placebokontrollierten Studie durch EPA ersetzt, wobei 2 g EPA mit Placebo verglichen wird, wobei die Verringerung der Polypenbelastung das Hauptziel ist.