Teste de Quimioprevenção na Polipose Adenomatosa Familiar (FAP) Coli Usando EPA

Verificou-se que as pessoas que consomem uma grande quantidade de peixes oleosos tendem a ter um menor risco de desenvolver câncer de cólon. Acredita-se que isso se deva aos ácidos graxos ômega-3 presentes nos peixes oleosos, um dos quais é o EPA. O efeito de tomar uma forma 99% pura de EPA (2 g por dia) em comparação com cápsulas de placebo no número e tamanho dos pólipos no reto durante um período de seis meses será investigado.

A PAF é uma suscetibilidade hereditária para adenomas colorretais difusos e carcinoma colorretal, ocorrendo em cerca de 100% dos cólons não ressecados. É causada por uma mutação germinativa no gene Adenomatous Polyposis Coli (APC) localizado no braço longo do cromossomo 5. Para prevenir o desenvolvimento de câncer, recomenda-se que os pacientes com PAF sejam submetidos a colectomia com anastomose íleo-anal ou íleo-retal (ou colectomia e ileostomia final) em um momento socialmente conveniente antes da progressão do pólipo para malignidade e antes dos 25 anos de idade. Pacientes com o fenótipo FAP atenuado, frequentemente associado a mutações no terminal 5' (éxon 4 e proximalmente), têm menos pólipos e muitas vezes podem atrasar a colectomia. Pacientes com anastomose íleo-retal ainda são suscetíveis à formação de pólipos no coto retal remanescente e requerem check-ups mensais com um sigmoidoscópio flexível com remoção de quaisquer pólipos que se desenvolvam. Portanto, um agente quimiopreventivo eficaz com um perfil favorável de efeitos colaterais seria benéfico para pacientes com PAF com anastomose íleo-retal (IRA) e pólipos retais recorrentes, além de adultos jovens que preferem adiar a colectomia. Se tal agente for eficaz em pacientes com PAF na prevenção de pólipos colônicos, também pode ser benéfico para a população maior de pacientes com pólipos adenomatosos colorretais esporádicos que também correm risco de câncer colorretal.

Acredita-se que os pólipos colorretais, pelo menos em parte, surjam de um desequilíbrio nos níveis de proliferação celular e apoptose (morte celular natural) na mucosa colônica. Tem sido sugerido que os ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 (PUFAs) no óleo de peixe podem manipular os altos níveis de taxas de proliferação de células da mucosa colônica associadas a adenomas colônicos.

A justificativa para este ensaio baseia-se na crescente evidência que liga os processos inflamatórios e o desenvolvimento de vários tipos de câncer, incluindo o câncer de intestino. Isso chamou a atenção para o papel dos mediadores inflamatórios no desenvolvimento do câncer. Em particular, acredita-se que a família de eicosanóides (incluindo prostaglandinas da série 2, leucotrienos da série 4 e tromboxanos) produzidos por meio da conversão do PUFA ômega-6, ácido araquidônico, via ciclo-oxigenase-2 (COX-2) contribua para os processos fisiológicos de inflamação e o desenvolvimento de tumores. A prostaglandina E2, um produto da conversão do ácido araquidônico pela via COX-2, tem sido implicada na tumorigênese através de:

1. promoção da angiogênese
2. propriedades antiapoptóticas
3. aumento da expressão de metaloproteinases de matriz e, portanto, a capacidade de uma célula tumoral sofrer metástase
4. alterando o perfil de expressão de citocinas das células.

A classe de eicosanóide sintetizada dependerá do substrato PUFA. Enquanto o ácido araquidônico é convertido em prostaglandinas da série 2 e leucotrienos da série 4, o EPA é convertido em prostaglandinas da série 3 e leucotrienos da série 5. No geral, os últimos eicosanóides são menos potentes como mediadores inflamatórios do que os derivados do ácido araquidônico.

O aumento da ingestão diária de EPA, o análogo de PUFA ômega-3 do ácido araquidônico, altera o equilíbrio entre o conteúdo celular desses ácidos graxos. Isso resulta na produção reduzida dos produtos inflamatórios/tumorais mais ativos do metabolismo do ácido araquidônico. Isso é corroborado pelos resultados de um trabalho recente na St George's Hospital Medical School, em Londres. Em pacientes com história de adenomas colônicos, a administração diária de uma forma altamente purificada de ácido graxo livre do EPA produziu uma redução significativa na proliferação celular e aumento da apoptose na mucosa colônica. Esta preparação de EPA tem o nome de propriedade "Alfa" e é aqui referida como EPA.

Este estudo proposto será baseado no estudo randomizado, controlado por placebo, patrocinado pelo National Cancer Institute, no qual três grupos de pacientes com PAF receberam uma das duas doses de celecoxib (um inibidor da COX-2) ou placebo. Os resultados mostraram uma redução na carga de pólipos do grupo que tomou a dose mais alta (400 mg duas vezes ao dia (bd)). No entanto, há evidências que sugerem que os inibidores de COX-2 carregam um potencial significativo de efeitos colaterais. Adotando um desenho semelhante, o EPA substituirá o celecoxib neste estudo randomizado, controlado por placebo, comparando 2g de EPA com placebo, com a redução da carga de pólipos como objetivo primário.