Испытание химиопрофилактики семейного аденоматозного полипоза (FAP) Coli с использованием EPA

Было обнаружено, что люди, которые потребляют большое количество жирной рыбы, как правило, имеют более низкий риск развития рака толстой кишки. Считается, что это связано с жирными кислотами омега-3, присутствующими в жирной рыбе, одной из которых является ЭПК. Будет исследовано влияние приема 99% чистой формы ЭПК (2 г в день) по сравнению с капсулами плацебо на количество и размер полипов в прямой кишке в течение шестимесячного периода.

САП представляет собой наследственную предрасположенность к диффузным колоректальным аденомам и колоректальной карциноме, встречающимся почти в 100% нерезецированных отделов толстой кишки. Это вызвано мутацией зародышевой линии в гене аденоматозного полипоза толстой кишки (АРС), расположенном в длинном плече хромосомы 5. Для предотвращения развития рака пациентам с САП рекомендуется выполнять колэктомию с илео-анальным или илео-ректальным анастомозом (или колэктомию и концевую илеостому) в социально удобное время до прогрессирования полипа в малигнизацию и в возрасте до 25 лет. Пациенты с аттенуированным фенотипом FAP, часто связанным с мутациями на 5'-конце (экзон 4 и проксимально), имеют меньше полипов и часто могут откладывать колэктомию. Пациенты с илео-ректальным анастомозом по-прежнему склонны к образованию полипов в оставшейся культе прямой кишки и нуждаются в 6-месячных осмотрах с помощью гибкого сигмоидоскопа с удалением любых развивающихся полипов. Таким образом, эффективный химиопрофилактический препарат с благоприятным профилем побочных эффектов будет полезен пациентам с САП с илео-ректальным анастомозом (ИРА) и рецидивирующими ректальными полипами, а также молодым людям, которые предпочитают отсрочить колэктомию. Если бы такой агент был эффективен у пациентов с FAP в профилактике полипов толстой кишки, он также мог бы быть полезен для большей популяции пациентов со спорадическими колоректальными аденоматозными полипами, которые также подвержены риску колоректального рака.

Считается, что колоректальные полипы, по крайней мере частично, возникают из-за дисбаланса уровней клеточной пролиферации и апоптоза (естественной гибели клеток) в слизистой оболочке толстой кишки. Было высказано предположение, что полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 (ПНЖК) в рыбьем жире могут влиять на высокие уровни скорости пролиферации клеток слизистой оболочки толстой кишки, связанные с аденомами толстой кишки.

Обоснование этого исследования основано на растущем количестве данных, связывающих воспалительные процессы и развитие ряда видов рака, включая рак кишечника. Это привлекло внимание к роли медиаторов воспаления в развитии рака. В частности, считается, что семейство эйкозаноидов (в том числе простагландины 2-й серии, лейкотриены 4-й серии и тромбоксаны), образующиеся в результате превращения омега-6 ПНЖК, арахидоновой кислоты, под действием циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), способствует физиологические процессы воспаления и развития опухолей. Простагландин E2, продукт превращения арахидоновой кислоты через ЦОГ-2, участвует в онкогенезе посредством:

1. стимулирование ангиогенеза
2. антиапоптотические свойства
3. увеличение экспрессии матриксных металлопротеиназ и, следовательно, способности опухолевой клетки метастазировать
4. изменение профиля экспрессии цитокинов в клетках.

Класс синтезируемых эйкозаноидов будет зависеть от субстрата ПНЖК. В то время как арахидоновая кислота превращается в простагландины 2-й серии и лейкотриены 4-й серии, ЭПК превращается в простагландины 3-й серии и лейкотриены 5-й серии. В целом последние эйкозаноиды менее эффективны в качестве медиаторов воспаления, чем производные арахидоновой кислоты.

Увеличение ежедневного потребления ЭПК, аналога омега-3 ПНЖК арахидоновой кислоты, изменяет баланс между содержанием этих жирных кислот в клетках. Это приводит к снижению продукции более активных воспалительных/онкогенных продуктов метаболизма арахидоновой кислоты. Это подтверждается результатами недавней работы в Медицинской школе больницы Святого Георгия в Лондоне. У пациентов с аденомами толстой кишки в анамнезе ежедневный прием высокоочищенной формы ЭПК, содержащей свободные жирные кислоты, приводил к значительному снижению пролиферации клеток и усилению апоптоза в слизистой оболочке толстой кишки. Этот препарат ЭПК имеет патентованное название «Альфа» и упоминается здесь как ЭПК.

Это предлагаемое исследование будет основано на рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, спонсируемом Национальным институтом рака, в котором трем группам пациентов с САП была назначена одна из двух доз целекоксиба (ингибитор ЦОГ-2) или плацебо. Результаты показали снижение количества полипов в группе, принимавшей более высокую дозу (400 мг два раза в день). Однако есть данные, позволяющие предположить, что ингибиторы ЦОГ-2 обладают значительным потенциалом побочных эффектов. Применяя аналогичный дизайн, ЭПК будет заменять целекоксиб в этом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, сравнивая 2 г ЭПК с плацебо, с уменьшением количества полипов в качестве основной цели.