Chemopreventie-onderzoek bij familiale adenomateuze polyposis (FAP) coli met behulp van EPA

Het is gebleken dat mensen die veel vette vis consumeren een lager risico hebben op het ontwikkelen van darmkanker. Aangenomen wordt dat dit te wijten is aan de omega-3-vetzuren die aanwezig zijn in vette vis, waaronder EPA. Het effect van het innemen van een 99% zuivere vorm van EPA (2g per dag) in vergelijking met placebocapsules op het aantal en de grootte van poliepen in het rectum gedurende een periode van zes maanden zal worden onderzocht.

FAP is een erfelijke gevoeligheid voor diffuse colorectale adenomen en colorectaal carcinoom, die voorkomt in bijna 100% van de niet-gereseceerde colons. Het wordt veroorzaakt door een kiembaanmutatie in het gen Adenomateuze Polyposis Coli (APC) dat zich in de lange arm van chromosoom 5 bevindt. Om de ontwikkeling van kanker te voorkomen, wordt aanbevolen dat patiënten met FAP een colectomie ondergaan met ileo-anale of ileo-rectale anastomose (of colectomie en end-ileostoma) op een sociaal geschikte tijd vóór de progressie van de poliep naar maligniteit en vóór de leeftijd van 25 jaar. Patiënten met het verzwakte FAP-fenotype, vaak geassocieerd met mutaties aan het 5'-uiteinde (exon 4 en proximaal), hebben minder poliepen en kunnen colectomie vaak vertragen. Patiënten met een ileo-rectale anastomose zijn nog steeds vatbaar voor poliepvorming in de resterende rectumstomp en hebben 6 maandelijkse controles nodig met een flexibele sigmoidoscoop met verwijdering van eventueel ontstane poliepen. Daarom zou een effectief chemopreventief middel met een gunstig bijwerkingenprofiel nuttig zijn voor FAP-patiënten met ileo-rectale anastomose (IRA) en terugkerende rectale poliepen, naast jongvolwassenen die de colectomie liever uitstellen. Als een dergelijk middel effectief zou zijn bij FAP-patiënten bij het voorkomen van colonpoliepen, kan het ook van nut zijn voor de grotere populatie patiënten met sporadische colorectale adenomateuze poliepen die ook risico lopen op colorectale kanker.

Aangenomen wordt dat colorectale poliepen, althans gedeeltelijk, voortkomen uit een onevenwichtigheid in de niveaus van celproliferatie en apoptose (natuurlijke celdood) in het colonslijmvlies. Er is gesuggereerd dat omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren (PUFA's) in visolie de hoge niveaus van proliferatie van colon-slijmvliescellen geassocieerd met colonadenomen kunnen manipuleren.

De grondgedachte voor deze proef is gebaseerd op het toenemende bewijs dat ontstekingsprocessen en de ontwikkeling van een aantal kankers, waaronder darmkanker, met elkaar in verband brengt. Dit heeft de aandacht gevestigd op de rol van ontstekingsmediatoren bij de ontwikkeling van kanker. Met name de familie van eicosanoïden (waaronder 2-serie prostaglandinen, 4-serie leukotriënen en tromboxanen) geproduceerd door omzetting van de omega-6 PUFA, arachidonzuur, via cyclo-oxygenase-2 (COX-2) wordt verondersteld bij te dragen aan de fysiologische processen van ontsteking en de ontwikkeling van tumoren. Prostaglandine E2, een product van de omzetting van arachidonzuur via de COX-2-route, is betrokken bij het ontstaan ​​van tumoren door:

1. bevordering van angiogenese
2. anti-apoptotische eigenschappen
3. toenemende expressie van matrixmetalloproteïnasen en daarmee het vermogen van een tumorcel om metastase te ondergaan
4. het veranderen van het cytokine-expressieprofiel van cellen.

De klasse van gesynthetiseerde eicosanoïden hangt af van het PUFA-substraat. Terwijl arachidonzuur wordt omgezet in 2-serie prostaglandinen en 4-serie leukotriënen, wordt EPA omgezet in 3-serie prostaglandinen en 5-serie leukotriënen. Over het algemeen zijn de laatste eicosanoïden minder krachtig als ontstekingsmediatoren dan die afgeleid van arachidonzuur.

Door de dagelijkse inname van EPA, de omega-3 PUFA-analoog van arachidonzuur, verandert de balans tussen de celinhoud van deze vetzuren. Dit resulteert in verminderde productie van de actievere ontstekings-/tumorverwekkende producten van het metabolisme van arachidonzuur. Dit wordt ondersteund door de resultaten van recent werk aan de St George's Hospital Medical School, Londen. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van colonadenomen veroorzaakte dagelijkse dosering met een sterk gezuiverde, vrije vetzuurvorm van de EPA een significante vermindering van celproliferatie en toename van apoptose in het colonslijmvlies. Dit preparaat van EPA heeft de eigendomsnaam "Alfa" en wordt hier EPA genoemd.

Deze voorgestelde studie zal gebaseerd zijn op de gerandomiseerde, placebogecontroleerde door het National Cancer Institute gesponsorde studie waarin drie groepen FAP-patiënten werden toegewezen aan een van twee doses celecoxib (een COX-2-remmer) of placebo. De resultaten toonden een vermindering van de poliepbelasting van de groep die de hogere dosis (400 mg tweemaal daags (bd)) nam. Er zijn echter aanwijzingen dat COX-2-remmers een aanzienlijk potentieel voor bijwerkingen hebben. Met een vergelijkbaar ontwerp zal EPA celecoxib vervangen in deze gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie, waarin 2 g EPA wordt vergeleken met placebo, met vermindering van de poliepbelasting als hoofddoel.