Chemopreventivní studie u familiární adenomatózní polypózy (FAP) Coli s použitím EPA

Bylo zjištěno, že lidé, kteří konzumují velké množství tučných ryb, mívají nižší riziko vzniku rakoviny tlustého střeva. Předpokládá se, že je to způsobeno omega-3 mastnými kyselinami přítomnými v mastných rybách, z nichž jedna je EPA. Bude zkoumán účinek užívání 99% čisté formy EPA (2 g denně) ve srovnání s tobolkami s placebem na počet a velikost polypů v konečníku po dobu šesti měsíců.

FAP je dědičná náchylnost k difuzním kolorektálním adenomům a kolorektálnímu karcinomu, vyskytující se téměř u 100 % neresekovaných tlustých střev. Je způsobena zárodečnou mutací genu adenomatous Polyposis Coli (APC) umístěného v dlouhém raménku chromozomu 5. K prevenci rozvoje rakoviny se doporučuje, aby pacienti s FAP podstoupili kolektomii s ileo-anální nebo ileorektální anastomózou (nebo kolektomii a end-ileostomii) v společensky vhodném čase před progresí polypu do malignity a před dosažením věku 25 let. Pacienti s atenuovaným fenotypem FAP, často spojeným s mutacemi na 5' konci (exon 4 a proximálně), mají méně polypů a mohou často oddálit kolektomii. Pacienti s ileorektální anastomózou jsou stále náchylní k tvorbě polypů ve zbývajícím rektálním pahýlu a vyžadují 6 měsíčních kontrol pomocí flexibilního sigmoidoskopu s odstraněním všech vzniklých polypů. Účinné chemopreventivní činidlo s příznivým profilem vedlejších účinků by proto bylo přínosem pro pacienty s FAP s ileorektální anastomózou (IRA) a recidivujícími rektálními polypy kromě mladých dospělých, kteří preferují odložení kolektomie. Pokud by takové činidlo mělo být účinné u pacientů s FAP v prevenci polypů tlustého střeva, mohlo by být přínosné i pro větší populaci pacientů se sporadickými kolorektálními adenomatózními polypy, kteří jsou rovněž ohroženi kolorektálním karcinomem.

Předpokládá se, že kolorektální polypy, alespoň částečně, vznikají z nerovnováhy v úrovních buněčné proliferace a apoptózy (přirozené buněčné smrti) ve sliznici tlustého střeva. Bylo navrženo, že omega-3 polynenasycené mastné kyseliny (PUFA) v rybím oleji mohou ovlivnit vysoké úrovně proliferace buněk tlustého střeva a sliznice spojené s adenomy tlustého střeva.

Odůvodnění této studie je založeno na zvyšujících se důkazech spojujících zánětlivé procesy a rozvoj řady rakovin, včetně rakoviny střev. To zaměřilo pozornost na roli zánětlivých mediátorů při rozvoji rakoviny. Zejména se předpokládá, že rodina eikosanoidů (včetně prostaglandinů 2, 4 leukotrienů a tromboxanů) produkovaných konverzí omega-6 PUFA, kyseliny arachidonové, prostřednictvím cyklooxygenázy-2 (COX-2) přispívá k fyziologické procesy zánětu a vývoje nádorů. Prostaglandin E2, produkt přeměny kyseliny arachidonové cestou COX-2, se podílí na tumorigenezi prostřednictvím:

1. podpora angiogeneze
2. antiapoptotické vlastnosti
3. zvýšení exprese matrixových metaloproteináz a tím i schopnost nádorové buňky podléhat metastázám
4. změna profilu exprese cytokinů v buňkách.

Třída syntetizovaných eikosanoidů bude záviset na substrátu PUFA. Zatímco kyselina arachidonová se přeměňuje na 2-řadové prostaglandiny a 4-řadové leukotrieny, EPA se přeměňuje na 3-řadové prostaglandiny a 5-řadové leukotrieny. Celkově jsou tyto eikosanoidy méně účinné jako zánětlivé mediátory než eikosanoidy odvozené od kyseliny arachidonové.

Zvýšení denního příjmu EPA, omega-3 PUFA analogu kyseliny arachidonové, mění rovnováhu mezi obsahem těchto mastných kyselin v buňkách. To má za následek sníženou produkci aktivnějších zánětlivých/tumorogenních produktů metabolismu kyseliny arachidonové. To je podpořeno výsledky nedávné práce na lékařské fakultě nemocnice St George v Londýně. U pacientů s anamnézou adenomů tlustého střeva vedlo denní podávání vysoce purifikované formy EPA s volnými mastnými kyselinami k významnému snížení buněčné proliferace a zvýšení apoptózy ve sliznici tlustého střeva. Tento přípravek EPA má vlastní název "Alfa" a je zde označován jako EPA.

Tato navrhovaná studie bude založena na randomizované, placebem kontrolované studii sponzorované National Cancer Institute, ve které byly třem skupinám pacientů s FAP přiřazena jedna ze dvou dávek celekoxibu (inhibitor COX-2) nebo placeba. Výsledky ukázaly snížení zátěže polypy ve skupině užívající vyšší (400 mg dvakrát denně (bd)) dávku. Existují však důkazy, které naznačují, že inhibitory COX-2 mají významný potenciál pro vedlejší účinky. V této randomizované, placebem kontrolované studii, která srovnává 2g EPA s placebem, bude EPA s podobným designem nahrazena celekoxibem, přičemž primárním cílem je snížení zátěže polypy.