UFUR Plus Thalidomide pour le carcinome hépatocellulaire avancé

La thalidomide, un dérivé de l'acide glutamique développé pour la première fois dans les années 1950, était commercialisée comme sédatif, tranquillisant et antiémétique pour les nausées matinales. Il a été retiré des marchés européens et canadiens au début des années 1960 en raison de ses effets tératogènes. Ces dernières années, la thalidomide est devenue un nouveau traitement contre le cancer en raison de ses propriétés anti-angiogéniques. L'efficacité clinique a été démontrée dans divers types de cancers humains, dont le CHC.

Le tégafur et l'uracile sont un médicament composite, qui a été commercialisé sous le nom d'UFT® au Japon et commercialisé sous le nom d'UFUR® à Taïwan. Le tégafur, une prodrogue du 5-FU, est facilement absorbé par le tractus gastro-intestinal lentement métabolisé en 5-FU principalement dans le foie. L'uracile est un inhibiteur de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), l'enzyme limitant la vitesse de dégradation du 5-FU. Par conséquent, le tégafur/uracile devrait maintenir une concentration stablement élevée dans le foie et dans la circulation. Le tégafur/uracile a été approuvé pour les indications du cancer gastrique avancé et du cancer colorectal. Dans plusieurs études de phase II menées au Japon, le tégafur/uracile a induit un taux de réponse de 0 à 17 % chez des patients atteints de CHC avancé.

Nous émettons l'hypothèse que la combinaison de tégafur/uracile et de thalidomide, qui se sont tous deux avérés actifs chez certains patients atteints de CHC, peut être un schéma thérapeutique très utile pour le traitement du CHC avancé. Plusieurs raisons sous-tendent cette combinaison. Premièrement, la thérapie anti-angiogenèse peut améliorer l'efficacité de la chimiothérapie en normalisant la vascularisation anormale dans les tumeurs, et en améliorant ainsi la délivrance d'agents chimiothérapeutiques aux cellules tumorales. Deuxièmement, les médicaments chimiothérapeutiques administrés à faible dose, de manière ininterrompue et prolongée peuvent induire un effet anti-néoplasique grâce à l'activité anti-angiogenèse. Ce que l'on appelle la "chimiothérapie métronomique" est basée sur le ciblage direct de l'activation, de la croissance et de la prolifération des cellules endothéliales vasculaires par des agents chimiothérapeutiques cytotoxiques. L'effet anti-angiogenèse de la chimiothérapie métronomique est supprimé par les voies de signalisation VEGF/VEGFR et peut donc être davantage potentialisé par des agents bloquant ces signaux de survie des cellules endothéliales. À cet égard, le tégafur/uracile semble être un bon candidat pour la chimiothérapie métronomique car il a déjà été démontré que le tégafur/uracile et ses métabolites inhibent l'angiogenèse dans plusieurs modèles précliniques.

L'association tegafur/uracile et thalidomide présente des avantages cliniques pour les patients atteints de CHC. Les deux médicaments sont actifs par voie orale et sont donc pratiques à administrer en ambulatoire. Plus important encore, les profils de toxicité faibles et sans chevauchement des deux médicaments rendent la combinaison relativement sûre chez les patients atteints de CHC.