UFUR Plus Talidomid w leczeniu zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego

Talidomid, pochodna kwasu glutaminowego, opracowana po raz pierwszy w latach pięćdziesiątych XX wieku, była sprzedawana jako środek uspokajający, uspokajający i przeciwwymiotny na poranne mdłości. Został wycofany z rynków europejskich i kanadyjskich na początku lat 60. ze względu na jego działanie teratogenne. W ostatnich latach talidomid staje się nowym lekiem na raka ze względu na swoje właściwości antyangiogenne. Skuteczność kliniczną wykazano w różnych typach nowotworów u ludzi, w tym HCC.

Tegafur i uracyl to lek złożony, który jest sprzedawany jako UFT® w Japonii i sprzedawany jako UFUR® na Tajwanie. Tegafur, prolek 5-FU, jest łatwo wchłaniany w przewodzie pokarmowym i powoli metabolizowany do 5-FU, głównie w wątrobie. Uracyl jest inhibitorem dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD), enzymu ograniczającego szybkość rozkładu 5-FU. W związku z tym oczekuje się, że tegafur/uracyl utrzymają stabilnie wysokie stężenie w wątrobie i krążeniu. Tegafur/uracyl został dopuszczony do stosowania we wskazaniach zaawansowanego raka żołądka i raka jelita grubego. W kilku badaniach fazy II przeprowadzonych w Japonii tegafur/uracyl wywołał odsetek odpowiedzi od 0 do 17% u pacjentów z zaawansowanym HCC.

Stawiamy hipotezę, że połączenie tegafuru/uracylu i talidomidu, z których oba wykazano aktywność u niektórych pacjentów z HCC, może być wysoce użytecznym schematem leczenia zaawansowanego HCC. Istnieje kilka przesłanek leżących u podstaw tej kombinacji. Po pierwsze, terapia przeciw angiogenezie może poprawić skuteczność chemioterapii poprzez normalizację nieprawidłowego układu naczyniowego w guzach, a tym samym poprawę dostarczania środków chemioterapeutycznych do komórek nowotworowych. Po drugie, leki chemioterapeutyczne podawane w małych dawkach, nieprzerwanie i przez długi czas mogą wywoływać działanie przeciwnowotworowe poprzez działanie antyangiogenetyczne. Tak zwana „chemioterapia metronomiczna” opiera się na bezpośrednim celowaniu w aktywację, wzrost i proliferację komórek śródbłonka naczyń przez cytotoksyczne środki chemioterapeutyczne. Działanie antyangiogenezy chemioterapii metronomicznej jest tłumione przez szlaki sygnałowe VEGF/VEGFR, a zatem może być dalej wzmacniane przez czynniki blokujące te sygnały przeżycia komórek śródbłonka. Pod tym względem tegafur/uracyl wydaje się być dobrym kandydatem do chemioterapii metronomicznej, ponieważ wykazano już, że tegafur/uracyl i jego metabolity hamują angiogenezę w kilku modelach przedklinicznych.

Połączenie tegafuru/uracylu i talidomidu przynosi korzyści kliniczne pacjentom z HCC. Oba leki są aktywne po podaniu doustnym, dlatego są wygodne do podawania ambulatoryjnego. Co ważniejsze, niskie i nienakładające się profile toksyczności obu leków sprawiają, że połączenie to jest stosunkowo bezpieczne u pacjentów z HCC.