UFUR Plus thalidomid til avanceret hepatocellulært karcinom

Thalidomid, et glutaminsyrederivat, der først blev udviklet i 1950'erne, blev markedsført som et beroligende middel, beroligende middel og antiemetikum mod kvalme om morgenen. Det blev trukket tilbage fra de europæiske og canadiske markeder i begyndelsen af ​​1960'erne på grund af dets teratogene virkninger. I de senere år er thalidomid dukket op som en ny behandling for kræft på grund af dets anti-angiogene egenskaber. Den kliniske effekt er blevet påvist i forskellige typer af humane kræftformer, herunder HCC.

Tegafur og uracil er et sammensat lægemiddel, som er blevet markedsført som UFT® i Japan og markedsført som UFUR® i Taiwan. Tegafur, et prodrug af 5-FU, absorberes let, selvom mave-tarmkanalen langsomt metaboliseres til 5-FU, hovedsageligt i leveren. Uracil er en hæmmer af dihydropyrimidindehydrogenase (DPD), det hastighedsbegrænsende enzym for 5-FU-nedbrydning. Derfor forventes tegafur/uracil at opretholde en stabil høj koncentration i leveren og i kredsløbet. Tegafur/uracil er godkendt til indikationerne fremskreden mavekræft og tyktarmskræft. I flere fase II-undersøgelser udført i Japan inducerede tegafur/uracil en responsrate på 0 til 17 % hos fremskredne HCC-patienter.

Vi antager, at kombination af tegafur/uracil og thalidomid, som begge har vist sig at være aktive hos nogle HCC-patienter, kan være et yderst nyttigt regime til behandling af fremskreden HCC. Der er flere rationaler bag denne kombination. For det første kan anti-angiogeneseterapi forbedre effektiviteten af ​​kemoterapi ved at normalisere den unormale vaskulatur i tumorer og dermed forbedre leveringen af ​​kemoterapeutiske midler til tumorcellerne. For det andet kan kemoterapeutiske lægemidler givet i en lavdosis, uafbrudt og langvarig måde inducere anti-neoplasma-effekt gennem anti-angiogenese-aktiviteten. Den såkaldte "metronomiske kemoterapi" er baseret på direkte målretning af aktivering, vækst og proliferation af vaskulære endotelceller med cytotoksiske kemoterapeutiske midler. Anti-angiogenese-effekten af ​​metronomisk kemoterapi undertrykkes af VEGF/VEGFR-signalveje og kan således forstærkes yderligere af midler, der blokerer disse overlevelsessignaler fra endotelceller. I denne henseende ser tegafur/uracil ud til at være en god kandidat til metronomisk kemoterapi, fordi tegafur/uracil og dets metabolitter allerede har vist sig at hæmme angiogenese i flere prækliniske modeller.

Kombinationen af ​​tegafur/uracil og thalidomid har kliniske fordele for patienter med HCC. Begge lægemidler er oralt aktive, og er derfor praktiske at blive givet ambulant. Endnu vigtigere er det, at de lave og ikke-overlappende toksicitetsprofiler for de to lægemidler gør kombinationen relativt sikker hos patienter med HCC.