UFUR Plus Thalidomide для прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномы

Талидомид, производное глутаминовой кислоты, впервые разработанный в 1950-х годах, продавался как успокаивающее, транквилизатор и противорвотное средство от утренней тошноты. Он был изъят с рынка Европы и Канады в начале 1960-х годов из-за его тератогенного действия. В последние годы талидомид становится новым средством лечения рака из-за его антиангиогенных свойств. Клиническая эффективность была продемонстрирована при различных типах рака человека, включая ГЦК.

Тегафур и урацил — это комбинированный препарат, который продается как UFT® в Японии и как UFUR® на Тайване. Тегафур, пролекарство 5-ФУ, легко всасывается, хотя в желудочно-кишечном тракте медленно метаболизируется до 5-ФУ, главным образом в печени. Урацил является ингибитором дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), фермента, ограничивающего скорость деградации 5-ФУ. Таким образом, ожидается, что комбинация тегафур/урацил будет поддерживать стабильно высокую концентрацию в печени и кровотоке. Тегафур/урацил был одобрен для применения при прогрессирующем раке желудка и колоректальном раке. В нескольких исследованиях фазы II, проведенных в Японии, комбинация тегафура/урацила индуцировала частоту ответа от 0 до 17% у пациентов с запущенной формой ГЦК.

Мы предполагаем, что комбинация тегафура/урацила и талидомида, оба из которых показали свою активность у некоторых пациентов с ГЦК, может быть очень полезной схемой лечения распространенного ГЦК. В основе этой комбинации лежит несколько причин. Во-первых, антиангиогенная терапия может повысить эффективность химиотерапии за счет нормализации аномальной сосудистой сети в опухолях и, таким образом, улучшения доставки химиотерапевтических агентов к опухолевым клеткам. Во-вторых, химиотерапевтические препараты, вводимые в низких дозах, непрерывно и длительно, могут вызывать противоопухолевый эффект за счет антиангиогенной активности. Так называемая «метрономная химиотерапия» основана на прямом воздействии цитотоксических химиотерапевтических агентов на активацию, рост и пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов. Антиангиогенный эффект метрономной химиотерапии подавляется сигнальными путями VEGF/VEGFR и, таким образом, может быть дополнительно усилен агентами, блокирующими эти сигналы выживания эндотелиальных клеток. В этом отношении тегафур/урацил представляется хорошим кандидатом для метрономной химиотерапии, поскольку уже было показано, что тегафур/урацил и его метаболиты ингибируют ангиогенез в нескольких доклинических моделях.

Комбинация тегафура/урацила и талидомида имеет клинические преимущества у пациентов с ГЦК. Оба препарата перорально активны, поэтому их удобно назначать амбулаторно. Что еще более важно, низкие и неперекрывающиеся профили токсичности двух препаратов делают комбинацию относительно безопасной для пациентов с ГЦК.