UFUR Plus Talidomida para Carcinoma Hepatocelular Avançado

A talidomida, um derivado do ácido glutâmico desenvolvido pela primeira vez na década de 1950, foi comercializada como sedativo, tranqüilizante e antiemético para enjoos matinais. Foi retirado dos mercados europeu e canadense no início dos anos 1960 por causa de seus efeitos teratogênicos. Nos últimos anos, a talidomida está emergindo como um novo tratamento para o câncer por causa de suas propriedades antiangiogênicas. A eficácia clínica foi demonstrada em vários tipos de cânceres humanos, incluindo CHC.

Tegafur e uracil é um medicamento composto, que foi comercializado como UFT® no Japão e comercializado como UFUR® em Taiwan. O tegafur, um pró-fármaco do 5-FU, é facilmente absorvido, embora o trato gastrointestinal seja lentamente metabolizado em 5-FU principalmente no fígado. O uracilo é um inibidor da di-hidropirimidina desidrogenase (DPD), a enzima limitante da taxa de degradação do 5-FU. Portanto, espera-se que tegafur/uracilo mantenha uma concentração elevada e estável no fígado e na circulação. Tegafur/uracil foi aprovado para as indicações de câncer gástrico avançado e câncer colorretal. Em vários estudos de fase II conduzidos no Japão, tegafur/uracil induziu uma taxa de resposta de 0 a 17% em pacientes com CHC avançado.

Nossa hipótese é que a combinação de tegafur/uracil e talidomida, ambos os quais demonstraram ser ativos em alguns pacientes com CHC, pode ser um regime altamente útil para o tratamento do CHC avançado. Existem várias razões subjacentes a esta combinação. Em primeiro lugar, a terapia antiangiogénica pode melhorar a eficácia da quimioterapia ao normalizar a vasculatura anormal nos tumores e, assim, melhorar a entrega de agentes quimioterapêuticos às células tumorais. Em segundo lugar, drogas quimioterápicas administradas em baixas doses, de forma ininterrupta e prolongada podem induzir efeito antineoplásico por meio da atividade antiangiogênica. O que é chamado de "quimioterapia metronômica" é baseado no direcionamento direto da ativação, crescimento e proliferação de células endoteliais vasculares por agentes quimioterapêuticos citotóxicos. O efeito antiangiogênese da quimioterapia metronômica é suprimido pelas vias de sinalização VEGF/VEGFR e, portanto, pode ser ainda mais potencializado por agentes que bloqueiam os sinais de sobrevivência das células endoteliais. A este respeito, o tegafur/uracil parece ser um bom candidato para a quimioterapia metronômica porque o tegafur/uracil e seus metabólitos já demonstraram inibir a angiogênese em vários modelos pré-clínicos.

A combinação de tegafur/uracil e talidomida tem vantagens clínicas para pacientes com CHC. Ambas as drogas são ativas por via oral, portanto, são convenientes para serem administradas em regime ambulatorial. Mais importante, os perfis de toxicidade baixos e não sobrepostos das duas drogas tornam a combinação relativamente segura em pacientes com CHC.